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1、克唑替尼的作用机制和临床前数据,返回目录,本文由医学百事通志愿者医师提供,医学百事通免费健康咨询,克唑替尼:概述,名称:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制:竞争性ATP 抑制剂主要靶点:ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌,克唑替尼在ALK ATP结合部位,Pfizer,data on file,克唑替尼的作用机制,配体,ALK受体,细胞外,细胞内,正常ALK 信号,细胞外,永久扩增和凋亡抑制,细胞外,克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白,病理性ALK信号,克唑替尼作用模
2、式,配体与ALK结合后，扩增和存活,由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活,Pleiotrophin?Midkine?,IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK,Pfizer,data on file,克唑替尼:对EML4-ALK 细胞疗效的临床前证据,0.00010.010.1110,克唑替尼:对H3122 细胞生长抑制和凋亡诱导,克唑替尼浓度(mM),12510075502502550,%control,IC50=96 nM,Caspase-3 激活,未治疗,50 nM 克唑替尼,500 nM 克唑替尼,细胞死亡,Pfizer,data on file,NCI-H441 MET扩增的
3、非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小,0,10,20,30,40,50,60,0,100,200,300,400,500,600,对照,PF-02341066 15 mg/kg/day,PF-02341066 50 mg/kg/day,研究天数（肿瘤在第0天植入),Zou et al.,Cancer Res 2007;67:4408-4417,克唑替尼临床前药代动力学小结,CL=清除;Vss=稳态分布容积 Foral=口服生物利用度;fu=血浆游离分数,Pfizer,data on file,克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟,与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始
4、下降，2小时后恢复正常,PR=光感受器层;ONL=外核层OPL=外网织层;INL=内核层IPL=内网织层;GL=神经节细胞层,ALK IHC视网膜染色,*P0.05*P0.01*P0.001,在黑暗中时间(min),对照，4周 n=8克唑替尼 4周 n=7对照，2wk n=8克唑替尼 2wk n=8,Matsumoto et al.,AACR 2011;Abs#4385,克唑替尼:I期药代动力学数据,返回目录,克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE 1001),BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量,Cohort 1(n=3)50 mg QD,第2
5、部分:分子富集研究(n=250),第1部分:剂量递增(n=37),Cohort 2(n=4)100 mg QD,Cohort 3(n=8)200 mg QD,Cohort 4(n=7)200 mg BID,Cohort 5(n=6)300 mg BID,Cohort 6(n=9)250 mg BID,MTD/RP2D250 mg BID PO,1 DLT:G3 ALT,2 DLTs:G3 疲劳,I期药代动力学数据:PROFILE 1001和PK研究,XALKORI 包装说明书Tan 等，编写稿,克唑替尼250 mg BID重复用药后的波谷浓度,Ceff=有效浓度,Median,Target C
6、eff(ALK),Target Ceff(c-MET),0,40,60,20,120,80,100,200,400,600,800,1.000,0,时间(天),Tan et al.,ASCO 2011;Abs#e13065,亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度,Ou et al.,4th Asia Pacific Lung Cancer Conference(APLCC),Seoul,Korea,2010,克唑替尼:II期疗效、安全性和生活质量数据PROFILE 1001 PROFILE 1005,返回目录,克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE 1001),BID=一天2次;MTD=最大
7、可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量,Cohort 1(n=3)50 mg QD,第2部分:分子富集研究(n=250),第1部分:剂量递增(n=37),Cohort 2(n=4)100 mg QD,Cohort 3(n=8)200 mg QD,Cohort 4(n=7)200 mg BID,Cohort 5(n=6)300 mg BID,Cohort 6(n=9)250 mg BID,MTD/RP2D250 mg BID PO,1 DLT:G3 ALT,2 DLTs:G3 疲劳,PROFILE 1005:研究设计,N=400(已计划),克唑替尼 250 mg 口服，一日两次连续
8、服用,关键入组标准:中心实验室确认ALK+非小细胞肺癌 ECOG PS:03之前接受过至少一个化疗方案稳定/可控制的脑转移不符合III期研究(PROFILE 1007)要求,主要终点:ORR、安全性、耐受性次要终点:OS,TTR,DR,DCR,PK,生物标记物,PRO/HR生活质量(EORTC QLQ30-C30 和 LC-13),治疗,Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05,临床和人口学特征,1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05,PROFILE 1001 独
9、立放射学评审委员会根据RECIST 1.0版的评估，ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PROFILE 1005 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.1版的评估，ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。包括“不确定的”和“提前死亡的”。,疗效强且具有持续性,1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.053.XALKORI Package Insert,肿瘤缓解情况,Median time to response:8 wk,PROFILE 10
10、052,PROFILE 10011,%相比基线的增减,%相比基线的增减,1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05,EML4ALK 断点的分子分析:PROFILE 1001(N=31),相比基线的变化(%),在20/29可分析样本中以RT-PCR 法确认EML4为融合部分。在25/25可分析样本中以IHC方法 检测出ALK蛋白。,Kwak et al.New Engl J Med.2010;363:169303,患者特征,1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.
11、Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05,PROFILE 1001中无进展生存期 PFS(N=119),Censored95%Hall-Wellner Band,1.00.80.60.40.20,存活分布函数,05101520,月,119732981,n 风险,Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#2501,Median PFS=10.0 months(95%CI:8.2,14.7)50 events(42%;40 PD events)69 patients(58%)censored,59/69(86%)in follow-up for PFS,
12、肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果,Kwak et al.New Engl J Med.2010;363:169303,基线,2个疗程后,患者以前接受过左下肺叶切除,迅速缓解的可能性,病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解,Camidge et al.,ESMO 2010;Abs#366PD,Source:Dr SI Ou,由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机III期研究中很难确定克唑替尼 对总生存的影响由于缺乏随机数据，确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳性患者作为对照Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活同时
13、也与ALK阴性，EGFR wt非小细胞肺癌患者进行了比较,克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌发展的影响,Adapted from Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507,克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较,ALK 克唑替尼,ALK阳性克唑替尼治疗N=82,美国/澳大利亚N=56,2/3线N=30,ALK 对照,美国/澳大利亚N=36,二线N=23,从未/少量吸烟者腺癌N=21,ALK阳性不用克唑替尼,WT/WT对照,US(MGH)N=253,二线N=125,从未/少量吸烟者腺癌N=48,ALK阴性EGFR野生型,从未/少量吸烟者腺癌N
14、=28,Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507,0,0%,20%,40%,60%,80%,100%,总生存期(年),1,2,3,4,ALK 克唑替尼(n=30),ALK 对照(n=23),存活中位数,月,NR,6,1年存活率,%,70,44,WT/WT 对照(n=125),11,47,二线/三线克唑替尼,2年存活率,%,55,12,32,HR=0.49,p=0.02,Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507,克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较,最常见的治疗相关不良事件,在研究的一组中有20%的患者出现不良事件,1
15、.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05,治疗相关的不良事件PROFILE 1001/1005(N=255)1,1.研究1005采用 CTCAE v4.0，研究1001采用 CTCAE v3.02.包括复视、闪光幻觉、畏光、视线模糊、视野缺损、视觉缺陷、玻璃体浮游物、视觉亮度和视锐度降低3.包括消化不良、吞咽困难、腹上部不适/疼痛/烧痛、食道炎、食管闭塞/疼痛/痉挛/溃疡、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎4.包括腹部不适、腹痛、上腹痛和腹部压痛 5.包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜发炎、口咽
16、痛/不适、口腔痛和口腔炎6.包括水肿、局限性水肿和外周水肿7.包括胸痛、胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛,XALKORI Package Insert,治疗相关的不良事件PROFILE 1001/1005(N=255)(续),8.包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染9.包括平衡障碍、眩晕和晕厥先兆10.包括灼烧感、感觉迟钝、感觉过敏,感觉迟钝,神经痛、感觉异常、周围神经病、外周运动神经病和外周感官神经病,XALKORI Package Insert,治疗相关的不良事件PROFILE 1001/1005(N=255)(续),XALKORI Package Insert,克唑替尼的视觉异常,在较暗光线下
17、，边缘视野可见光的“拖尾”在较暗光线下，视野边缘出现影象暂留 与客观存在光源无关的闪光强对比图像 翻动对准,Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#2501,PROFILE 1005视觉症状评估问卷(VSAQ)结果,结果来自于57名已完成基线评估以及至少1次基线后评估的患者57患者中约50-56%报告在第2、3 或4疗程出现视觉异常通常是在早上(直到中午)和/或傍晚（4点后）持续时间 30 秒或30秒到1分钟大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变化（暗或亮光）的情况大约50-60%的患者报告日常生活(ADLs)未受影响,Pfizer,data on f
18、ile,复杂性肾囊肿,截至2011年6月，共报告5例复杂性囊肿最初是在开始克唑替尼治疗后2-6个月的定期放射学监测中观察到的均未发现尿常规异常、肾损伤或肾肿瘤,其他相关不良事件,XALKORI Package Insert,剂量方案,XALKORI 包装说明书,a 除淋巴细胞减少（除非与临床事件相关，如机会性感染）b NCI不良事件通用术语标准 C 如果复发，暂停，直到恢复到级别2，然后重新恢复 250 mg 一天1次。级别4复发时永久停药,d 如果复发，暂停，直到恢复到级别1，然后重新恢复 250 mg 一天1次。级别3或4复发时永久停药e 与非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或辐射影响无
19、关,PROFILE 1005中生活质量评估,在每21天一个疗程的第1天和终点 时，收集患者报告结果（PROs)，包括与疾病/治疗相关的症状、生活质量和健康状况:EORTC QLQ C30和QLQ-LC13 EQ-5D视觉症状评估问卷(VSAQ)生活质量评分：分数高=更好的生活质量 症状评分：分数高=更坏的症状,Blackhall et al.,IASLC 2011;Abs#O31.07,相对基线的平均变化：PROFILE 1005中总体生活质量和主要症状,相对于基线的平均变化,15,10,5,0,5,10,15,疗程 2345678N 13412312012111210477,总体生活质量便秘,恶心/呕吐腹泻,15,10,5,0,5,10,15,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,相对于基线的平均变化,临床上有意义的差异(10分的平均变化)；*显著0.05(置信区间)没有对相重性进行调整；N=患者在每个疗程至少完成1个问题；完成率因具体区域/症状而有所不同；评分=生活质量改善或更多症状,*,*,尽管部分症状加重，但总体生活质量在治疗中有所改善,Blackhall et al.,IASLC 2011;Abs#O31.07,
