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1、肿瘤标志物的正确解读与应用,曹邦伟首都医科大学附属北京友谊医院 肿瘤科,那些离我们而去的记忆,阿桑：34岁；傅彪：42岁；罗京：48岁；梅艳芳：40岁；Steve Jobs：56岁。,恶性肿瘤的诊断,金标准之一：组织病理学或者细胞学确定。金标准之二：原发性肝癌临床诊断标准：影像学+AFP+并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤及转移性肝癌。例外：脑部原发肿瘤的放疗。,肿瘤标志物-Tumor Markers,肿瘤标志物的概念：肿瘤标志物通常是指由肿瘤细胞合成、释放或者是机体受肿瘤刺激而产生的物质，一般分两类：特异性标志物与辅助性标志物。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物
2、学及化学的方法检测。延伸概念：肿瘤个体化治疗的肿瘤标志物。,肿瘤标志物-TMs临床分类,肿瘤标志物的临床性分类：一类称之为特异性肿瘤标志物，即只有患某种特定肿瘤时，它才会显著升高；另一类称为辅助性肿瘤标志物，它在正常情况下也可由某种正常组织产生，但在类似组织发生肿瘤时，其含量会急剧升高；但：检测肿瘤的灵敏度和特异性往往不尽人意，遗憾的是，目前临床上普遍检测的肿瘤标志物大多属于第二类。,TMs-理想与现实的差距,理想中的肿瘤标志物,TMs-理想与现实的差距,现实中的肿瘤标志物,TMs-能为我们做什么？,肿瘤标志物的临床应用：作为高危人群的早期筛查；对高危个体提出预警，以便其较早地接受进一步检查；
3、对确诊患者的肿瘤恶性程度进行评价、疗效观察和预后分析（肿瘤复发与转移的监控）；对于大多数肿瘤的确诊，目前尚不能单纯依赖肿瘤标志物的检测。,肿瘤标志物的分类：,胚胎源性类含糖物质类酶类激素类其他蛋白质类肿瘤靶向治疗的分子标记物,肿瘤标志物按照其本身的生物化学特性可分为：,胚胎源性类：AFP（alpha-Fetoproteins）,一般健康人血浆的AFP浓度低于25ug/L；原发性肝癌患者血清中存在大量AFP，在临床症状出现前8个月就可检测出；胆管细胞癌、睾丸癌、畸胎瘤、胃癌、胰腺癌等患血清AFP也可以升高；某些非恶性病变，如病毒性肝炎、肝硬化、传染性单核细胞增多症、酒精性肝炎等血清AFP水平也可
4、升高；AFP持续性弱阳性与肝癌之关系：正常人连续弱阳性者1年内肝癌发生率12.9%，弱阳性患者同时伴有肝硬变及慢性肝炎时，肝癌的危险性更大。AFP对原发性肝癌的诊断率随年龄增加而逐渐下降；血清AFP阴性不能完全否定继发性肝癌(即肝转移性癌)；,胚胎源性类：AFP（alpha-Fetoproteins）,局限性：对原发性肝癌的敏感性只有70左右；对转移性肝癌的诊断效果就更差；对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测；预后判断：原发性肝癌若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短；在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不
5、佳。,CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成。通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已很低；CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器如胃肠道、呼吸道、泌尿道等；原发性结肠癌，患者CEA升高者占45-90%，胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、和泌尿系肿瘤，阳性率50-70%；,胚胎源性类：CEA（carcino-embryonic antigen）,CEA的局限性：只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助；CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查；,胚胎源
6、性类：CEA（carcino-embryonic antigen）,CEA对于预后的判断：术前CEA水平正常的患者分期较早，术后不易复发；若术前CEA已升高者，则大多数已有血管、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后往往较差；术后若肿瘤有转移或复发者，在临床症状出现2-13个月前，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高。,胚胎源性类：CEA（carcino-embryonic antigen）,CEA升高的良性疾病：有10%的良性肿瘤以及内胚层组织重症疾病，CEA也有部分升高，但远低于恶性肿瘤，一般小于20ug/L；吸烟也可能导致CEA升高；吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉
7、、酒精性肝硬变病人。,胚胎源性类：CEA（carcino-embryonic antigen）,含糖物质类：CA125（Carbohydrate antigen 125）,CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物；并在卵巢透明细胞癌、输卵管癌患者中CA125含量也可明显升高；动态观察血清CA125有助于卵巢癌的预后评价和治疗监控；当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高。尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常值；CA125血清浓度轻微升高还见于1%健康妇女，3-6%良性卵巢疾患或非肿瘤患者，孕期的前3个月、行经期、子宫内膜异位症、子宫纤维变性、肝病、胸腹膜和心包感
8、染等，也可见到其稍有升高。,含糖物质类：CA15-3（Carbohydrate antigen 15-3）,CA15-3存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺癌、肺腺癌及卵巢癌等，是检测乳腺癌较重要的抗原；30-50%的乳腺癌患者CA15-3明显升高；60-80%的进展期乳腺癌病人的CA15-3血清水平高于正常值；CA15-3通常可用于判断乳腺癌进展与转移；因其含量的变化与治疗结果密切相关，因此也可用于监测治疗效果，它也是检测乳腺癌患者术后复发的最佳指标；,CA15-3的局限性：原发性和转移性乳腺癌都可能有CA15-3的升高，故不能用于乳腺癌的早期诊断；胰腺癌、肺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、宫颈癌中也可
9、见到CA15-3的升高；5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病也可见有CA15-3的升高；,含糖物质类：CA15-3（Carbohydrate antigen 15-3）,CA199是到目前为止对胰腺癌敏感性最高的标志物；胰腺癌患者85-95%为阳性；肿瘤切除后CA199浓度会降低，如再次上升则可表示复发；结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高，如同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率；在良性疾患如胰腺炎和黄疸时，CA199浓度也可一过性增高，但其浓度多低于120ku/L，须加以鉴别；,含糖物质类：CA199（Carbohydrate antigen 199）,含糖物质类
10、：CA50（Carbohydrate antigen 50）,特异性不高，一般认为CA50是可以提示胰腺癌和结直肠癌的标志物，是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。所以在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率；对于胰腺癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤的诊断有较高价值；在胰腺炎、结肠炎和肺炎时，CA50也会升高，并随炎症消除而下降。,含糖物质类：CA72-4（Carbohydrate antigen 72-4）,是一种肿瘤相关糖蛋白抗原，80%以上的人腺癌细胞膜上检出CA72-4，而非上皮性的恶性肿瘤及良性增殖性病变均无该抗原表达；恶性肿瘤阳性率分别为：胃肠道癌40%
11、、肺癌36%、卵巢癌24%、其检测结果与CEA具有互补作用；正常人和良性胃肠道疾病患者的阳性率分别可达3.5%和6.7%；,酶及同工酶类肿瘤标志物,酶及同工酶类肿瘤标志物：特异性酶：即仅在特定组织中合成，发生肿瘤时由于损伤或增生使其酶释放增加，如前列腺特异性抗原等；非特异性酶：即在多个组织中均有合成，但由于肿瘤细胞代谢异常使其大量释放到血液中；肿瘤通过压迫和浸润使酶的灭活和排泄障碍。,体检中与肿瘤相关的常见异常-TMs,常见酶类肿瘤标志物：,酶类标志物：前列腺特异性抗原 PSA（Prostate Specific Antigen）,PSA属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性；PSA阳性临界值为
12、大于10ug/L，此时前列腺癌的诊断特异性达90-97%；50岁以上男性的普查指标；在正常男性PSA值在4-10ug/L之间时，前列腺癌和良性前列腺疾病间有很大的重叠，这个范围称为诊断灰色区域；血清PSA除了早期发现前列腺癌，还可用于治疗后的监控；增高时的后继检查：定期监测浓度，必要时与肛门指诊、全身骨扫描检查。,酶类标志物：神经元特异性烯醇化酶 NSE（Neuron-specific enolase）,是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的标记物；尤其对于小细胞肺癌是相对特异性、灵敏度较高的肿瘤标志物；作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升高；N
13、SE水平与疗效之间有良好的相关性，可用于动态观察小细胞肺癌的治疗效果；,激素类标志物：降钙素CT（calcitonin）,甲状腺髓样癌患者的CT会升高，因为降钙素的半衰期较短，所以降钙素可作为观察临床疗效的标志物；肺癌、胃肠道癌、乳腺癌以及嗜落细胞瘤患者可因高血钙或异位分泌而使血清CT增加，肝癌和肝硬化患者也可偶尔出现血清CT增高；肺小细胞癌可产生多种激素，其中包括降钙素，血清降钙素水平与肺小细胞癌病活动程度有一定正相关性；增高时的后继检查：定期监测浓度，必要时做颈部（甲状腺）彩超及胸部CT检查。,定义：是由在妊娠期有胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白。含145个氨基酸，分子量45kD，半衰期12-20
14、小时。HCG由和两个亚基组成，亚基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和促甲状腺素（TSH）的组成部分，亚基仅存在于HCG中。,激素类标志物：人绒毛促性腺激素HCG（Human chorionic gonadotropin）,激素类标志物：人绒毛促性腺激素HCG（Human chorionic gonadotropin）,HCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一种糖蛋白激素，在正常妊娠妇女血中可以测出HCG升高；在绒癌、恶性葡萄胎，以及其他如子宫内膜异位症、卵巢囊肿、乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肺癌等HCG也会升高：良性葡萄胎、恶性葡萄胎、绒癌治疗前HCG均增高，其升高顺序为：绒癌恶性
15、葡萄胎良性葡萄胎；非精原细胞性睾丸癌和精原细胞瘤-HCG也有升高；由于-HCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中出现-HCG，并且和血清中-HCG的比例超过1:60，常预示出现脑转移。,SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物，其中子宫颈癌阳性率较高。,蛋白类标志物：鳞状细胞癌抗原 SCC(squamous cell carcinoma antigen),蛋白类标志物：鳞状细胞癌抗原 SCC(squamous cell carcinoma antigen),是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种糖蛋白，存在于鳞状细胞癌的胞浆内，是一种较好的鳞癌肿瘤标志物；牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾
16、病病人，其血清SCC也可出现非特异性升高;SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物，其中子宫颈癌阳性率较高；SCC在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常出现异常升高；食管鳞癌中SCC也可以升高；增高时的后继检查：定期监测浓度，必要时子宫及附件彩超检查及胸片。,临床应用：早期肿瘤SCC很少升高，不适用于肿瘤的普查；SCC在血液中的半衰期仅为数十分钟，根治性肿瘤切除后，术前异常升高可在术后72h内迅速降至正常水平；姑息性切除术后，SCC水平可暂时性下降，但多数仍高于正常；连续动态检测SCC水平可以作为一项监测肺、宫颈及食管鳞癌疗效，尤其是检测手术疗效的敏感指标。,蛋白类标志物：鳞状细胞癌抗原 SCC(
17、squamous cell carcinoma antigen),其他蛋白类标志物,蛋白类肿瘤标志物是最早发现的肿瘤标志物类型；常见的标识物如：微球蛋白、免疫球蛋白等均属于此类；一般来讲这类标志物特异性较差，但检测方法相对比较容易，故一般作为常规检测项目；,肿瘤标志物筛查-走出误区,肿瘤标志物阳性就患有肿瘤吗?肿瘤标志物阳性不一定就是患有肿瘤，若要确诊，还要进一步用CT、彩超等方法检查。目前由于特异性100的肿瘤标志物还没有找到，每种肿瘤标志物都有一定的假阳性。假阳性的因素有：炎症性疾病可使一些肿瘤标志物表达增加，肝脏良性疾病时AFP、CAl9-9、CEA水平均会升高；在生理变化如妊娠时AFP
18、、CAl25、HGH和月经时CAl25也会升高。测定结果被干扰：自身免疫疾病病人体内有大量自身抗体物质，如类风湿因子(RF)就可以与肿瘤标志物抗体发生反应，形成假阳性；此外，还存在样本溶血、脂血等因素的干扰，被检者有炎症及身体健康状况较差时都可以出现假阳性，有时检测结果甚至达到临界值的2倍左右。,肿瘤标志物筛查-走出误区,肿瘤标志物阳性其他检查未发现癌症就肯定没有癌症吗?在健康体检的人群中，常常有些人检查肿瘤标志物阳性结果之后进行其他各种检查却未发现癌症，怎么解释?一种就是上面谈到的假阳性；另一种是真阳性。肿瘤的发生是一个动态过程，在没有肿块时也有散在的癌细胞，散在的癌细胞或者直径在1cm以下
19、的癌块经超声、磁共振、放射等检查有可能发现不了，但癌细胞在不断分泌肿瘤标志物；虽然癌症没有形成肿块，但肿瘤标志物可以阳性，这种阳性是真阳性，但其他检查方法无法发现。因此，它的价值在于提示我们要给予足够的重视。,肿瘤标志物筛查-走出误区,肿瘤标志物结果阴性就不会有肿瘤吗?肿瘤标志物阴性结果不一定表明病人体内不存在肿瘤；当产生肿瘤标志物的肿瘤细胞数目少；细胞或细胞表面被封闭；机体体液中一些抗体与肿瘤标志物(肿瘤抗原)形成免疫复合物；肿瘤组织本身血循环差，所产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血中时，也会出现假阴性的情况；如果对于高度怀疑或有明显症状的病人，肿瘤标志物检测阴性，则要考虑肿瘤标志物测定体内因
20、素和体外因素的影响，建议进行重新测定，并结合其他检查，具体病情具体分析。,肿瘤标志物筛查-走出误区,已经明确诊断有肿瘤就不需要监测肿瘤标志物吗?在肿瘤治疗前、治疗中和治疗后检测肿瘤标志物的水平可帮助了解治疗效果，较好的治疗效果可使肿瘤标志物含量降低，否则说明治疗效果不佳；肿瘤标志物的检测和研究在临床上还可以辅助诊断肿瘤分期，如前列腺癌的晚期病人血清PAP明显高于早期病人，检测血清PAP水平可辅助诊断分期，可以判断预后：肿瘤标志物含量的高低与预后成反比关系。含量越高，预后越差。因此，即使已经明确诊断有肿瘤，在一定程度上还需要检测肿瘤标志物。,关于TMs的联合检测,Cost-Effective H
21、ealthcare,Faster Time to a Cure,肿瘤靶向治疗的分子标记物-个体化治疗,“One particularly promising component of personalized medicine in cancer treatment is targeted therapy,which aims to maximize therapeutic efficacy while minimizing toxicity.”,靶向治疗的分子标记物-NSCLC腺癌基因突变谱,EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因,Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.,NCCN指南-NSCLC分子标记物,肿瘤靶向治疗的分子标记物-结直肠癌,化疗药物敏感性基因表达检测,ERCC1TYMS,UGT1A1,化疗药物毒副作用基因多态性检测,靶向药物敏感性基因突变检测,KRASNRAS,MSI,预后相关微卫星不稳定性检测,NCCN指南分子标记物里程碑,历史与未来-肿瘤靶向治疗的分子标记物,THANKS,2014-05-13,
