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1、肿瘤相关标志物及临床应用,一、肿瘤标志物的概念、满足条件,1、概念：特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞产生的物质或宿主对肿瘤细胞反应产生的物质。2、条件：敏感性高、特异性高、易于检测 肿瘤标志物浓度与肿瘤大小具有相关性、半寿期短 肿瘤标志物浓度变化与肿瘤恶性程度、转移,二、肿瘤标志物的分类,胚胎抗原（CEA、AFP）糖蛋白（CA125、549；153、199、50、724、MCA）特殊蛋白（TFR、FER、2-M、Cyfra 21-1、TPA、TPS）酶类（LDH、PSA、ACP、NSE、AFU）癌基因抗原（Ras、P53、erb B-2、myc、bcl）激素（-HCG、PCT、PRL）
2、,4,AFP,甲胎蛋白（AFP）：胚胎早期合成的一种糖蛋白(1球蛋白)，70kD，出生后不久即逐渐消失。,1、胚胎抗原,癌胚抗原（CEA）：发现于成人结肠癌组织中200kD，可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物。,肿瘤,炎症,吸烟,非恶性肿瘤疾病,其他恶性肿瘤,乳腺癌,乳腺癌的早期阳性率约30%；转移性乳腺癌阳性率可达80%；,肺癌，结肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，原发性肝癌等，也有不同程度的阳性率；,肝脏，胃肠道，肺，乳腺，卵巢等非恶性肿瘤疾病，P10%。,2、糖蛋白,CA15-3：一种乳腺癌相关抗原，糖蛋白，400kD。,妊娠早期,
3、非恶性肿瘤,其他恶性肿瘤,如乳腺癌40%，胰腺癌50%，胃癌47%，肺癌41.4%，结肠直肠癌34.2%，其他妇科肿瘤43%。,如子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾病也有不同程度升高。,CA 125有升高。,阳性率约为61.4%。手术和化疗有效者CA 125水平很快下降，若有复发，CA 125升高可先于临床症状出现之前。,卵巢癌,CA125：重要的卵巢癌相关抗原，一种大分子多聚糖蛋白。,炎症,胃癌结肠癌,胰腺癌胆囊癌，胆管壶腹癌,水平明显升高，阳性率约为74.9%，尤其是胰腺癌晚期病人，可达40万kU/L，是重要的辅助诊断指标；,胃癌，阳性率约为50%，结肠癌，阳性率约
4、为60%。,急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，肝硬化，肝炎等疾病，也升高。,CA199是一种与胰腺癌，胆囊癌，结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。,3、特殊蛋白,2-微球蛋白(2M)：低分子蛋白，除成熟红细胞和胎盘滋养层细胞以外均表达。易于由肾小球滤过，但几乎全部由近曲小管重吸收，正常人血和尿中2M含量很低。,恶性肿瘤:如慢淋等免疫性疾病:SLE、HIV等肾移植排斥反应肾脏疾病:急慢性肾盂肾炎,肾小管药物性损害,铁蛋白（ferritin,Fer)：判断体内是否缺铁的敏感指标。其升高还与肿瘤有关，癌细胞具有较强合成铁蛋白的能力，因此也是一种肿瘤标志物。,各种恶性肿瘤和白血病可见
5、血清铁蛋白升高。炎症、感染、急性心肌梗死、反复输血等，见铁蛋白升高。铁蛋白 12 g/L 时即可诊断为缺铁。是诊断隐性缺铁性贫 血的可靠指标。,4、酶类肿瘤标志物,前列腺特异性抗原（PSA）和酸性磷酸酶（ACP）：前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶，分为游离型（f-PSA，5%40%)和结合型（c-PSA，60%90%，即与1抗糜蛋白酶及2巨球蛋白结合存在。）ACP则在前列腺癌转移时显著增加。,约25%患者，PSA水平正常。最大价值判断疗效和预后根治术应10ng/ml，80%复发，如持续高水平则预后不良。、,前列腺癌,前列腺肥大、增生,也可见血清PSA水平升高，故当PSA在4.0g/L10.0 g/L
6、的区间时须进行f-PSA和 f-PSA/t-PSA比值的测定。,神经元特异性烯醇化酶（NSE）：NSE是一种酸性蛋白酶，为神经元和神经内分泌细胞所特有，参与糖酵解。肿癌组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，含量增加。,鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗、化疗的疗效。,NSE异常增高，而Wilms瘤升高不明显，用于诊断、鉴别诊断。,神经内分泌细胞肿瘤：,小细胞肺癌：,神经母细胞瘤：,嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤等。,-L-岩藻糖苷酶（AFU）：一种溶酶体酸性水解酶，以往用于遗传性AFU缺乏引起的岩藻糖贮积病的诊断。1984首先发现原发性肝癌患者血清中A
7、FU活性升高。,原发性肝癌（AFU）显著增加，与AFP无关。,其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌等也可有部分病例升高。,慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例AFU升高，随病情好转AFU下降，动态监测有助于与肝癌的鉴别。妊娠期增高。,5、酶类肿瘤标志物,人绒毛膜促性腺激素（hCG）:胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白类激素，是监测早孕的重要指标。恶性肿瘤也可产生hCG。,滋养层细胞肿瘤：绒毛膜细胞癌、葡萄胎、精原细胞睾丸癌等。,其它肿瘤：乳腺癌、胃肠道癌、肺癌等。,良性疾病：卵巢囊肿、子宫内膜异位症、肝硬化等。,6、癌基因,RAS癌基因：肿瘤突变最易激活的基因，点突变是12，13，59或61 位
8、，急、慢性淋巴细胞白血病以N-ras为主，泌尿系统肿瘤以H-ras为主。抑癌基因p53:约50%的肿瘤有p53基因的突变（175、248、249、273位），结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌均可见异常的p53基因蛋白。BRAC基因：BRAC1主要与乳腺癌和卵巢癌高风险相关而BRAC2的基因 突变主要是提高乳腺癌的易感性。APC基因诊断结肠癌等。,其它常用的肿瘤标志物,三、肿瘤标志物的临床应用,高危人群筛查：AFP、CEA、PSA鉴别诊断和分型：PSA、人类白细胞抗原、碳酸酐酶预后判断:雌激素和孕激素受体（ER、PR）、EGFR疗效监测：CA125、CA153、CEA、酪氨酸激酶受体（Her-2）转移性乳腺癌患者大量表达Her-2，预示其对单克隆抗体药物曲妥单抗会有良好的响应。,四、常用肿瘤标志物联合检测的临床应用,
