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1、免疫应答,第一节 免疫应答概述第二节 细胞免疫第三节 体液免疫,免疫应答概述,免疫应答：指抗原特异性淋巴细胞对抗原分子的识别（自己、非己），而后自身活化（平时淋巴细胞处于相对静止状态），增殖，分化（或失去活性潜能），并产生免疫效应（细胞免疫/体液免疫）的一系列复杂的生物学过程。抗原是启动免疫应答的引火器。,免疫应答,固有免疫（非特异性免疫）：先天具有，无针对性，第一道屏障，应答迅速，能启动和协同特异性免疫应答。适应性免疫（特异性免疫）：后天获得，有针对性，作用强大。免疫记忆，识别异已，特异性，记忆性，扩大性，限制性。,正常免疫应答,异常免疫应答,正应答,负应答,体液免疫应答,细胞免疫应答,自身
2、耐受,自身免疫,超敏反应,免疫缺陷,免疫耐受,免疫应答类型,免疫应答的物质基础和场所,物质基础：免疫细胞相互作用场所：外周免疫器官,共同特点：,特异性-特异性识别；-特异性记忆；细胞间相互作用受MHC限制：遵循再次应答规律：二次比第一次迅速而加强；可分三个阶段-抗原识别和递呈：活化、增殖和分化:效应阶段：产生特异性抗体 或致敏淋巴细胞。,T细胞介导的免疫应答,T cell mediated immune response,细胞免疫（广义）,原始的吞噬作用：单核吞噬细胞，粒细胞，非T淋巴细胞（NK）等的非特异性细胞毒作用。T细胞介导的免疫应答（狭义）:单核细胞浸润为主的炎症反应和特异性细胞毒作用
3、。,诱导细胞免疫的抗原：TD-Ag参与细胞免疫的细胞：APC，免疫调节细胞（Th,Tr），效应细胞CTL，CD4+Th1，NK，M，中性粒细胞等。,感应阶段,Ag+APC-CD4+T-Th1 CD8+T-CTL,TD-Ag,Th1：完整的细胞内寄生微生物 结合有半Ag的复合抗原 同种异体抗原CTL：携带内源性Ag的靶细胞,摄取抗原的方式,有吞噬能力的APC：M 无吞噬能力的APC：树突状细胞 B细胞：SmIg捕获和浓集Ag 非特异性吞饮,加工、处理抗原,意义：形成抗原的免疫显位（Ag中能被抗原特异性淋巴细胞 识别的表位中关键肽段）。消化过多Ag避免引起过高的免疫应答或免疫耐受。浓集有效抗原决定
4、簇使免疫应答恰如其分（免疫原性 可增强1000倍）。使抗原多肽与MHCI或类分子结合成复合物，避免 进一步酶解并表达在细胞表面。,递呈抗原,抗原肽-MHC类分子-CD4+T 抗原肽-MHC类分子-CD8+T,（1）识别方式 初始 T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-肽复合物结合。（2）识别特点 T细胞识别抗原具有MHC限制性。CD4+T细胞识别APC递呈的MHC-肽复合物；CD8+T细胞识别APC递呈的MHC I-肽复合物。,T细胞的抗原识别方式及特点,（一）内源性抗原 1.特点（1）由MHC I类分子提呈；（2）存在于胞浆（cytosol）内的抗原。2.来源（1）病毒和细菌感染细胞后，于胞
5、浆内及胞核内合成的抗原；（2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。,T细胞识别的抗原的种类,1.特点（1）由MHC 类分子递呈；（2）存在于囊泡系统内的抗原。2.来源（1）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分(如细 菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原成分。（2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其 它可溶性蛋白质抗原。,（二）外源性抗原,APC与T细胞的相互作用,T细胞与APC的非特异结合：T细胞表面的粘附分子（IFA-1、CD2、）与APC表面相应配基（ICAM-1、IFA-3）结合。可逆而短暂，为T细胞表面TCR提供特异性识别和结合抗原肽的机会。T细胞与APC的特异性结合
6、：三元复合体、协同刺激分子等共同形成免疫突触。,免疫突触的形成,第一阶段：ICAM-1、CD2分别与配体配接，启动TAPC相互作用；第二阶段：TAPC接触分钟后，TCR-pMHC向接触面中央移动形成中央束，ICAM-1LFA-1重新分布，逐渐在外周形成环状结构；第三阶段：中央束稳定化，在细胞松弛素D的作用下，中央束不再移动。成熟型免疫突触可持续h以上。,活化、增殖和分化阶段（反应阶段）,CD4+T活化、增殖、分化-致敏淋巴细胞（TD/Th1）CD8+T活化、增殖、分化-致敏淋巴细胞（CTL）,T细胞激活过程：,对Ag的识别-激活信号的跨膜传递-胞内信号传递-转录因子的活化和转位-基因的转录激活
7、-新分子的表达-细胞因子的分泌-进入细胞周期-细胞亚群的分化和免疫记忆的形成等。,T细胞活化的信号要求（三个信号）,识别信号（第一信号）：三元复合体，双识别，CD4-MHC/CD8-MHC；启动激酶活化的级联反应，最终通过激活转录因子入核。激活信号（第二信号）：众多的协同刺激分子和相应受体配对，CD28-B7、LFA2-LFA3、LFA1-ICAM。称协同刺激信号，主要是B7/CD28。其机制在于增强基因转录并稳定IL-2mRNA，促进IL-2的合成。生长信号（第三信号）：细胞因子及其受体的作用。,三组受体一配体的结合：,MHC-抗原肽-TCRB7-CD28IL-2-IL-2R：IL-2受体由
8、、链组成，静止T细胞仅表达中亲和力IL-2R（），激活的T细胞可表达高亲和力IL-2（）并分泌IL-2。,静止T细胞,活化T细胞,T细胞增殖、分化,活化的T细胞还表达CTLA-4，后者的配基也是B7-1和B7-2。但与CD28分子的作用相反，CTLA-4与配基结合后可向T细胞发出抑制信号。若TCR特异性识别并结合抗原肽的过程中缺乏协同刺激信号，则T细胞被诱导呈不应答。,四条信号传递途径：,磷脂酰肌醇途径：通过PKC和钙调磷酸酶激活转录因子NF-kB和NF-AT；MAPK相关途径：在ras蛋白的参与下，通过MAP激酶中的Erk和Jnk激活Jun和Fos，构成转录因子AP-1；CD28介导途径：通
9、过PI3K阻抑GSK3的活行，促进转录因子NF-AT发挥作用；IL-2R介导途径：通过Jak1/Jak3 激酶等激活STAT5，并活化周期素E和Cdk2。,四个主要结果,细胞因子的合成与分泌，各种表面分子和受体的表达；进入细胞周期，T细胞发生抗原特异性克隆扩增；发生细胞因子依赖的功能性T细胞亚群分化；记忆性淋巴细胞的产生和免疫记忆的形成。,T细胞功能性亚群的分化,Th1：Th2Th17TregsCTL,亚群专一性转录因子和Th1Th2分化的表观遗传学因素,亚群专一性转录因子：Th1-T-bet;Th2-Gata3;Th17-RORt。特点：编码基因的激活早于Th1和Th2分化相关的IFNG和I
10、L4、IL-17基因；基因产物的表达并发挥作用在细胞核；通过启动染色体重塑等表观遗传学机制作用于特定靶基因。表观遗传学因素确定的Th1和Th2分化格局可以作为一种“印记”，一直保持到记忆细胞，即这些CD4T细胞功能性亚群不一定会因为环境因素的变更而相互转化。,Th1和Th2亚群的分化,CD4+T细胞是一个不均质的群体，还包括调节性T细胞，其表型为CD4+CD25+foxp3+。部分活化的T细胞可分化为长寿命记忆性T细胞，在再次免疫应答中起重要作用。,Th1细胞的生物学活性 巨噬细胞：激活巨噬细胞，诱生并募集巨噬细胞。淋巴细胞：促进Th1、Th2、NK、CTL活化增殖。中性粒细胞：活化中性粒细胞
11、，促进杀伤。,Th1释放的主要细胞因子及功能,IL-2：促进Th1、Th2、NK、CTL活化增殖，经正反馈机制而扩大免疫效应。IFN-：促进APC表达MHC II类分子；活化M，增强其吞噬和胞内杀伤能力；促进M产生多种细胞因子（IL-1,2,6等）和炎性介质（PEG等）来调节免疫效应；活化NK细胞，增强杀瘤和抗病毒作用。TNF-、LT：促进血管内皮细胞表达黏附分子和趋化因子，诱导血液中的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等向炎症局部迁移并发生慢性炎症反应；激活中性粒细胞并增强其吞噬杀菌能力；导致局部组织发生损伤和坏死。,1.活化的两个信号 2.Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位（1）分泌IL-3和G
12、M-CSF：刺激骨髓内新单核细胞的产生；（2）分泌TNF-和TNF-：扩张血管和改变血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达,分泌MCP-1 吸引聚集巨噬细胞。,诱导巨噬细胞活化的作用,IFN,IFN R,CD40L,CD40,Th细胞,活化,CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌 协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。B7分子和MHC II分子的表达增加。,M,导致炎症反应 介导迟发型超敏反应(即IV型超敏反应)1.迟发型超敏反应概念：效应T细胞同特异性抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。2.特点（1）参与的效应T细胞：CD4Th1（主要）和CT
13、L细胞；（2）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应；（3）发生较慢，常需2472小时；（4）无抗体和补体参与。3.发生机制 两个阶段（1）第一阶段：局部抗原提呈细胞摄取、加工处理和提呈抗原给T细胞；（2）第二阶段：效应Th1细胞识别抗原，释放多种细胞因子，导致炎症反 应。,辅助B细胞产生调理抗体 CD4Th1细胞 IFN-和IL-2B细胞 调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+靶细胞 结合CR或FcR(吞噬细胞和NK细胞)破坏、清除靶抗原。,CD8+细胞的增殖分化,Th细胞依赖性：Th细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可无需Th细胞辅助而直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8
14、+T细胞自身增殖并分化为细胞毒T细胞。,CTL细胞效应的分子机制,CTL细胞的活化：双信号及CD4分泌的IL-2、IL-12和 IFN-等作用下，Tc细胞活化。CTL细胞杀伤靶细胞的机制：穿孔素、颗粒酶、Fas/FasL介导的细胞凋亡。,1.穿孔素(Perforin)：在Ca+参与下可以插入靶细胞膜内形成管状孔道（类似于补体的攻膜复合物结构），最后导致细胞渗透压改变，水分子和Ca2+入胞、K+和蛋白大分子出胞，细胞死亡。2.丝氨酸蛋白酶：即颗粒酶类，由CTL释放并经穿孔素通道进入靶细胞内，通过激活靶细胞内的内切酶系统使后者DNA断裂，细胞发生凋亡。3.Fas-FasL介导的凋亡：活化CTL可高
15、表达FasL，在CTL同靶细胞结合时可释出FasL同靶细胞表面的Fas分子结合，进一步启动凋亡信号通路，导致靶细胞的凋亡。,致敏CTL的效应机制：,抗感染：胞内感染的病原体；抗肿瘤：Tc细胞作用；免疫损伤：参与DTH、移植排斥反应、自身免疫病。,T细胞效应的生物学意义,1.只能杀伤携带有特异性抗原的靶细胞或微生物；2.杀伤靶细胞时受MHC I类分子的限制；3.Tc细胞在分化为致敏Tc时有部分细胞可以成为记忆性Tc细胞，参与再次应答时的细胞免疫反应；4.致敏Tc细胞在杀伤靶细胞后，可以继续杀伤带有相应抗原的其它靶细胞，即Tc细胞的再循环。,致敏CTL细胞的功能特征：,初次和再次应答时细胞免疫的发
16、生特征,再次应答时，记忆性CTL前体细胞可迅速识别靶细胞上的抗原后，通过表达IL-2R和自分泌的IL-2结合后立即发生反应。,初次应答时，幼稚的CD8+Tc细胞必须在TH1类细胞因子（如旁分泌的IL-2）结合后增殖分化为致敏Tc细胞而发生反应。,记忆性T细胞的形成,Tm细胞与初始T细胞表达不同的CD45异构体，Tm细胞为CD45RA-、CD45RO+，初始T细胞是CD45RA+、CD45RO-。免疫记忆可产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。1）Tm细胞比初始T细胞更易被激活，相对较低浓度的抗原即可激活Tm细胞；2）Tm细胞的再活化对协同刺激信号（如CD28/B7）的依赖性较低；3）Tm细胞分
17、泌更多的细胞因子，且对细胞因子作用的敏感性更强。,记忆性T细胞长期维持的机制,残存抗原和交叉反应抗原的刺激：FDC特定细胞因子的作用：IL-7、IL-15,T细胞活化后诱导的细胞凋亡,活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death，AICD）被动细胞死亡,AICD：activation-induced cell death，是机体控制特异性免疫应答强度，避免免疫应答过强造成损伤的一种重要的反馈调节机制。机制：Fas-FasL-凋亡（FasL只表达于活化的T和NK细胞，Fas可表达在多种细胞表面）Fas-FasL-凋亡他杀：靶细胞-免疫保护 B细胞-抑制体液免疫自
18、杀和自相残杀-抑制细胞免疫结果：抗原诱导的细胞和体液免疫受到遏制。,活化诱导的细胞死亡,MHC限制性（MHC restriction）,具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用。MHC限制性只有在二次免疫应答中才能得到体现(P153)。,B细胞介导的体液免疫应答,The Humoral immune Response,抗原TD-Ag Ti-Ag TI-1：TI-2：细胞：Ti-Ag-B1 TD-Ag-B2，需APC、TH辅助。,一、B细胞对TD抗原的免疫应答,BCR识别抗原的特点：识别抗原的种类：蛋白质、多肽、核酸、多糖、脂类、小分子化合物等。抗原表位：天然抗原或降解所暴露表位的空间构象
19、。无需APC加工处理，无MHC限制性B细胞活化早期，亦经形成免疫突触，聚集和放大BCR信号。,B细胞活化需要的信号,第一信号：BCR识别抗原产生的信号；B细胞活化辅助受体的作用-C3d把CD19/CD21/CD81复合物与BCR复合物桥联在一起，把CD19“拉近”BCR，由CD19分子传导的信号就加强了由BCR复合物传导的信号。B细胞对抗原刺激的敏感性会增高1001000倍，亦即明显降低抗原激活B细胞的阈值。第二信号：CD40/CD40L可诱导静止期B细胞进入细胞增生周期。第三信号：活化的Th细胞能分泌细胞因子，作用于B细胞。Th2细胞分泌IL-4、IL-5及IL-6等细胞因子，Th1分泌IL
20、-2、IFN-。,Th细胞对B细胞应答的辅助作用,Th细胞的激活:初次免疫应答由DC或巨噬细胞负责摄取处理抗原；再次免疫应答由B细胞内吞抗原，将抗原加工处理成小肽片段，以MHC-IIPeptide形式提呈给TH细胞。Th细胞提供B细胞第二活化信号:活化的T细胞表达CD40L与B细胞表面CD40分子结合产生第二活化信号。活化的Th细胞能分泌细胞因子，作用于B细胞。特异性辅助“旁邻辅助”,B细胞在生发中心的分化成熟,抗原受体编辑：体细胞高频突变、抗原受体亲和力的成熟：Ig类别转换记忆B细胞形成,体细胞性高频突变和Ig亲和力成熟,发生部位：分裂中的生发中心母细胞。高频突变：每次细胞分裂中，IgV区基
21、因中大约每1000个bp中就有一对发生突变(所有其他已知体细胞每次分裂中DNA分子的突变率约为1010bp)。诱导因素：抗原诱导。突变部位：IgV基因中编码IgV区中互补决定区(CDR)的核苷酸序列容易发生突变。结果：构成产生B细胞的BCR多样性及体液免疫应答的多样性，产生高亲和力的抗体。抗体亲和力成熟(affinity maturation)：表达高亲和力抗原受体的B细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的Th细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体。,记忆性B细胞 B细胞免疫记忆是指B细胞再次遇到相同抗原时，快速产生高效价、高亲和力抗体的现象。记忆B细胞库（二种类型）长寿记忆B细胞 不能分泌抗体
22、,反应性记忆；长寿浆细胞 能分泌抗体,保护性记忆。,T细胞依赖性体液免疫记忆的形成：,记忆B细胞,通常使用CD27作为鉴定人记忆B细胞的标志分子；根据CD27的表达，人外周血中记忆B细胞占总B细胞的40-60%；记忆性B细胞比初始B细胞大，寿命比初始B细胞要长；人记忆性B细胞主要存在于血液、脾脏的MZ区以及扁桃体。其是否存在于非淋巴组织还不得而知。,记忆性B细胞,与初始B细胞相比，人记忆性B细胞高表达CD80/CD86,CD21、IL-2R、CD95、CD84以CD148表达增加，CD23的表达下降。组成性表达TLR2、6、7、9、10；与初始B细胞相比，记忆性B细胞能够更迅速的分化为浆细胞产
23、生抗体。,再次抗原 记忆B细胞克隆快速大量扩增 抗体分泌细胞增多（较初次应答多810倍以上）。,记忆B细胞对再次抗原的应答,血清抗体水平的维持,长寿命浆细胞的存在；持续的抗原的存在:交叉反应、独特型网络：病原微生物反复暴露、长期慢性炎症、自身或环境中共同抗原的存在。记忆B细胞不断更新；所有的Bm以很低的速率不断分裂分化为浆细胞，维持所有浆细胞库的数量。,（一）初次应答（primary response）1.概念 抗原初次进入机体所产生的应答。2.特点（1）潜伏期(诱导期)长(约710天)；（2）抗体的种类以IgM为主；（3）抗体亲和力低；（4）维持时间短；（5）总抗体水平低。,抗体产生的一般规
24、律,（二）再次应答(secondary response)1.概念：抗原再次进入机体所产生的应答。2.特点（1）潜伏期短（约23天）；（2）抗体的种类以IgG为主；（3）抗体亲和力比初次应答明显增强；（4）维持时间长；（5）总抗体水平高。,1.证明适应性免疫应答具有记忆性；2.是疫苗接种的理论基础；3.非活疫苗预防接种，常需二次以上。,意义,抗体的免疫效应1、中和作用：IgG（血液）和SIgA(粘膜)2、激活补体3、免疫调理4、ADCC5、粘膜抗感染6、超敏反应：可引起I、II、III型超敏反应。7、自身免疫病8、可引起移植超急排斥反应。9、肿瘤逃逸：肿瘤细胞的封闭抗体。,二、B细胞对TI抗原
25、的应答,TI抗原（某些细菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可直接激活未致敏B细胞，无须T细胞辅助。TI抗原分为TI-1和TI-2抗原。TI-1抗原诱导的B细胞应答 高浓度TI-1抗原可诱导多克隆B细胞增生和分化；而低浓度只能活化相应B细胞克隆活化。TI-1抗原单独不能诱导Ig类别转换、抗原亲和力成熟及记忆B细胞形成。,TI-2抗原诱导的B细胞应答 TI-2抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度重复的结构。使成熟的抗原特异性B细胞的SmIg发生广泛交联。生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬；TI-2直接诱导抗体产生，抗体与细菌结合后易于被杀灭。TI-2抗原表位的密度在TI-2抗原激活B细胞
26、中似乎起决定作用。密度太低，mIg交联的程度不足于激活细胞；密度太高，会使细胞变为无应答性。,TI-2抗原,超抗原激活T细胞的特点,强大的刺激能力无须抗原处理与T细胞相互作用无MHC限制性选择性结合TCR链V区超抗原不仅可激活T细胞，而且可能诱导T细胞的耐受超抗原的免疫识别位点分为两类：MHC结合位和TCRV区结合的T细胞表位,超抗原参与的T细胞活化的作用示意图,超抗原的生物学意义,参与某些病理过程 SAg刺激大量T细胞激活，产生多种细胞因子引起某些疾病。SAg与自身免疫应答 SAg的强大刺激可能激活体内自身反应性T细胞，从而诱发自身免疫性疾病SAg与免疫抑制 T细胞因过度激活而被耗竭与抗肿瘤
27、效应 CTL被大量激活而对肿瘤发挥杀伤作用,Fazilleau N,et al.Immunity 30,March 20,2009,Immunity 30,March 20,2009,signaling lymphocyte activation molecule(SLAM),原来的Th1、Th2和其它T细胞亚群对B细胞仍有辅助作用，包括在滤泡内和其他淋巴组织，取决于趋化因子受体的种类和密度以及迁移能力。,特异性与非特异性免疫的协同作用,特异性体液免疫与非特异性免疫的协作,特异性Ab虽可抓住病原体及异物使被制动、凝集、沉淀，但不易使其死灭，必须依靠补体才能溶解病原体和将可溶性异物固定，若再加吞
28、噬细胞则被调理粘连和吞噬。NK细胞的ADCC作用需Ab介导。M加Ab也可较易吞噬异物。,特异性细胞免疫与非特异性免疫的协作,TC的特异性细胞杀伤及TD等虽可溶杀靶细胞，但溶溃细胞散出的病原体及异物需依赖M等非特异性细胞杀伤。M需赖特异性TD产生的LK作用变为激活的M才有更强的吞毁能力。NK、TC的杀伤作用都受非特异性的干扰素作用而增强。,特异性体液免疫及细胞免疫与非特异性免疫的相互作用,特异性Ab可在细胞外防护病原体入侵，而特异性细胞免疫力则可溶溃含有病原体的靶细胞，使病原体失去藏身地及繁殖的庇护所，可被Ab抓获，进一步又被非特异性免疫防护力消毁。,固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,固有免疫应答启动适应性免疫应答。固有免疫应答影响特异性免疫应答的类型：不同的细胞因子可调节特异性免疫细胞的分化方向，从而决定了适应性免疫应答的类型。固有免疫应答协助适应性免疫应答发挥免疫效应。,
