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1、腺病毒感染与腺病毒肺炎,陈后余,内容,病原学流行病学病理临床表现辅助检查治疗后遗症期,一、病原学,腺病毒,1953年，Rowe等描述了一种可以使体外培养的儿童先一个腺样体组织出现自发退化的“腺样变性因子”，1956年依据该病毒的最初来源提议命名为腺病毒。腺病毒科分两个属，即哺乳动物腺病毒属和禽腺病毒属 能感染人的腺病毒有AG共7个组，目前已知有55个不同的血清型（是通过特异性的抗血清进行中和试验和血细胞凝集抑制），其中最常见的致病性病型为1-8型,腺病毒为大的，无包膜，直径70-90nm的DNA病毒。核衣壳呈规则的20面体结构，衣壳由252个壳粒组成，由240个六邻体和12个五邻体组成。六邻体
2、、五邻体、纤突构成了病毒的主要抗原。核心由双股DNA及蛋白质组成。,蛋白一共11种（TP和P-P）病毒核心：病毒基因，P、P，TP，P病毒衣壳：多肽P是衣壳的最主要成分。多肽P和P在六邻体病毒核心之间形成连接桥，并于多肽P一起稳定在六邻体分子的晶体排列。5个分子的多肽P相连构成五邻体的基座蛋白，五邻体通过P与病毒核心相连，多肽P主要构成病毒的纤突。,流行病学,腺病毒感染常见且普遍存在，已知的血清型中大约有半数会引起临床疾病。在儿童呼吸道感染的2%-24%以及所有急性腹泻的5%-15%都有腺病毒引起。但是引起呼吸道感染（常见的为1、2、3、5、6、8型）和消化道感染(40及41型)的血清型不一样
3、。大多数感染发生在出生的最初几年，约半数没有症状，到10岁左右，很多儿童已经感染过一种或多种血清型腺病毒。,流行病学,传染源：腺病毒感染患者和隐性感染者是最主要的传染源。传播途径：主要通过空气飞沫传播。多数型别的腺病毒可通过消化道途径传播。密切接触也是很重要的传播方式。人群易感性：各年龄段人群均可感染腺病毒。但婴幼儿、老年人以及免疫功能低下者较易感染。幼儿园、大学容易发生群体性感染。人群血清学研究表明，出生最初数月常存留从母体传递的腺病毒特异性抗体，此后一直到2岁抗体缺乏，2岁以后才逐渐增多流行特征：北方多见于冬春两季节，南方以秋冬季节多见。,儿童社区获得性肺炎管理指南2013，中华儿科杂志2
4、013年11月第51卷第11期,发病机制,病毒的有效感染是通过纤突粘附在细胞表面分子，这种相互作用的特异性是病毒嗜组织特性的重要决定因素，在衣壳与整合素发生相互作用之后，病毒可以被胞吞作用进入细胞，进而转移至细胞核启动病毒转录及DNA的复制，病毒的结构蛋白在胞浆内合成，转移至细胞核内进行病毒可以组装并聚集形成晶体阵列，增殖性感染导致每个细胞内产生1万到超过100万个病毒颗粒，其中仅有1%-5%具有感染性。,三、腺病毒肺炎的病理,腺病毒肺炎产生特征性的淋巴细胞浸润的镜下改变，肺炎实变可占据一叶的全部，以左肺下叶多见，肺切面上从实变区可挤压出黄白色坏死物质构成的管型样物质，镜检：以支气管炎及支气管
5、周围炎为中心，气管和支气管上皮结构被破坏，粘液腺体发生局灶性坏死，炎症常进展成坏死、渗出物充满整个管腔，肺泡腔内有渗出物，大多为淋巴细胞、单核细胞、浆液、纤维素。肺泡壁常见坏死,四、临床表现,由于其诸多血清型和嗜组织特性，腺病毒相关疾病谱十分广泛（见下页），腺病毒感染的临床表现多取决于受感染者的年龄和免疫状态，大多数感染会影响呼吸道、眼、胃肠道，很少累及泌尿道、心脏、神经系统、肝脏及胰腺等。呼吸道：上呼吸道感染（常有自限性）和下呼吸道（支气管炎、细支气管炎和肺炎）眼部腺病毒感染常见，最常见的表现为急性滤泡性结膜炎，咽结合膜热是滤泡性结膜炎并发上呼吸道感染消化道感染：40与41型肠道腺病毒是2岁
6、以下幼儿的病毒性胃肠炎的原因，腹泻为水样便，不含血，且平均持续10天。,四、临床表现,四、临床表现,（1）发热：潜伏期38天。急骤发热起病，第12日起39以上的高热，至第34日多呈稽留或不规则的高热；3/5以上超过40。重症可达2-4周。（2）呼吸系统症状：频咳或轻度阵咳，卡他症状不明显。呼吸困难及发绀多始于第36日，逐渐加重；重症病例出现鼻翼扇动、三凹征、喘憋及口唇指甲青紫。初期听诊有呼吸音粗或干罗音，湿罗音于发病第34日后出现，日渐加多，并经常有肺气肿征象。重症病儿可有胸膜反应或胸腔积液（多见于第2周）,1.症状,四、临床表现,（3）神经系统症状：发病34天以后出现嗜睡、萎靡等，有时烦躁与
7、萎靡交替，在重症晚期出现半昏迷及惊厥。部分病儿头向后仰，颈部强直。除中毒性脑病外，尚有一部腺病毒所致的脑炎，故有时需作腰穿鉴别。（4）循环系统症状：面色苍白较为常见，重者面色发灰。心律增快，轻症一般小于160bpm，重症多在160180bpm，有时达200bpm。心电图一般为窦性心动过速，重症有右心负荷增加和T波、ST段的改变及低电压。重症病例的35.8%于发病第614日出现心力衰竭。肝脏逐渐肿大，可达肋下36cm，质较，少数也有脾肿大。,四、临床表现,（5）消化系统症状：半数以上有轻度腹泻、呕吐，重者常有腹胀。腹泻可能与腺病毒在肠道内繁殖有关。（6）其他症状：可有卡他性结膜炎、红色丘疹、斑丘
8、疹、猩红热样皮疹，扁桃体上石灰样小白点的出现率虽不高，也是本病早期比较特殊的体征。,2.病程,四、临床表现,本症根据呼吸系和中毒症状分为轻症及重症。轻症一般在711日体温骤降，其他症状也较快消失，肺部阴影则需26周才能完全吸收。重症病例于第56病日以后显嗜睡，面色苍白发灰，肝肿大显著，喘憋明显，肺有大片实变，部分病例有心力衰竭、惊厥、半昏迷。恢复者于第1015日退热，肺部病变的恢复期需14月之久，34个月后尚不吸收者多有肺不张，可能发展成支气管扩张。近年来的研究发现腺病毒肺炎后出现闭塞性细支气管的比例较高。,五、并发症（）、继发细菌感染,在腺病毒肺炎病程中，可并发金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎
9、球菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌等感染，以致病势更为严重。在腺病毒肺炎后期，以下几点常提示有继发细菌感染存在：于发病10天左右病情不见好转，或一度减轻又复恶化；痰为黄色或淘米水色；身体其他部位有化脓灶；出现脓胸；X线检查出现新的阴影；白细胞计数增高以及中性粒细胞比例增高或核左移；,五、并发症（二）,、DIC：重症腺病毒肺炎的极期（第615日），少数病例可并发弥漫性血管内凝血（DIC）,尤其易发生在有继发细菌感染时，在DIC发生前均有微循环功能障碍，最初多仅限于呼吸道及胃肠道小量出血；以后可有肺、胃肠及皮肤广泛出血。、病毒性心肌炎：重症病例或并发7型或3型腺病毒心肌炎，起病急、恢复快为特点。一般见于病程
10、第2周早期，心肌缺氧、水肿消除，恢复较快。但由于合并心力衰竭，往往漏诊心肌炎；应重视突然出现苍白、多汗、呕吐、腹痛、心界扩大、心率变快或变慢，以及肝肿大等，常规作心电图及心肌酶检查以确定诊断。,六、辅助检查,1.实验室诊断,（1）抗原测定：（2）聚合酶链反应 PCR:。,六、辅助检查,、实验室检查WBC早期（1-5天）大部分减少或正常，晚期继发细菌感染时升高。,六、辅助检查,.X线检查,X线形态与病情、病期有密切关系。早期：肺纹理增厚、模糊（气管炎表现）；发病第35天：出现肺部实变，大小不等的片状病灶或融合性病灶，以两肺下野及右上肺多见。发病第611天：病灶密度随病情发展而增高、增多，分布较广
11、，互相融合。与大叶肺炎不同，不局限于某个肺叶。发病第814天以后：大多数病变吸收，若继续增多、病情增重，应疑有混合感染。肺气肿（细支气管炎？）颇为多见，早期及极期无明显差异，为双侧弥漫性肺气肿或病灶周围性肺气肿。1/6病例可有胸膜改变，多在极期出现胸膜反应，或有积液。,六、辅助检查,.胸部CT影像表现,肺内表现：以多肺叶受累的肺实变为主要特征，团簇状影尤为突出，常密度较高、边缘模糊、强化均匀。肺外表现：以胸膜增厚和少量胸腔积液为主，少数患者出现纵隔气肿或气胸。小气道改变多见。,六、辅助检查,.胸部CT影像表现,六、辅助检查,六、辅助检查,七、治疗（一）,、一般治疗：加强护理，休息、营养及入液量
12、，控制感染，防止并发症。对症：镇静、止咳平喘、强心、输氧、纠正水电解质紊乱等。、抗病毒治疗（）利巴韦林：具有广谱抗病毒性能，对多种病毒有抑制作用。10-15mg/kg.d，po/iv/igtt。（）干扰素：广谱抗病毒药。抑制病毒进入细胞内，阻断其蛋白核酸合成和复制病毒所需的酶的合成；抑制病毒颗粒的装配；同时调节免疫，增强吞噬功能和T细胞、B细胞的免疫功能。（3）更昔洛韦,七、治疗（二）,IVIG有明显的抗病毒、抗细菌作用，又有广泛的免疫调节作用。可使全身感染的疾病严重程度改善，受损脏器的个数减少，休克发生率、病死率下降；ICU的住院天数和呼吸机应用天数缩短。国内外研究表明，早期IVIG加其他综
13、合疗法可使病毒性疾病早期得到控制，可调节腺病毒肺炎患者的免疫功能，加速呼吸道腺病毒的清除，从而促进疾病恢复并改善其预后。,、输血、输血浆或应用丙种球蛋白,七、治疗（三）,、继发细菌感染的防治。、肾上腺皮质激素：曾试用于早期病人，未见疗效；但遇明显呼吸道梗阻、严重中毒症状（惊厥、昏迷、休克、40.6以上的持续高热等）则宜静脉应用暂短的激素疗法。,八、后遗症,腺病毒下呼吸道感染存活者有1460可遗留不同程度的肺后遗症。而且急性期肺炎越严重，其后遗症的发生率就越高。腺病毒3、7、21型均可引起后遗症，尤以7型的死亡率高、后遗症多，在一项29例的7型腺病毒感染报告中，62为严重的肺感染如毛细支气管炎、
14、坏死性毛细支气管炎、肺炎，14有永久性肺损害，病死率为345。腺病毒肺炎常遗留的后遗症为：闭塞性细支气管炎、单侧透明肺、支气管扩张、间质纤维化等。,八、后遗症,闭塞性细支气管炎,闭塞性细支气管炎（bronchilitis obliterans，BO）也有译作闭塞性毛细支气管炎，是由小气道炎症病变引起的慢性气流阻塞的临床综合征。它是一病理诊断。病变部位累及细支气管和肺泡小管，肺实质几乎不受累。腺病毒是引起感染性BO最常见的病原。在一项引起BO的危险因素的研究中，腺病毒毛细支气管炎和机械通气为BO较强的、独立的危险因素。另一项研究将腺病毒肺炎和非腺病毒肺炎进行比较，发现腺病毒肺炎中有2例死亡，存活
15、的46例中有5例发生BO；而非腺病毒的70例肺炎中无死亡，也无发生后遗症。在最近的腺病毒肺炎的5年随访的研究中发现，几乎一半（47.7）的患者发展为BO。而发展BO的危险因素主要为急性期需ICU住院、机械通气、需氧治疗和全身激素的应用，急性期重症比轻症患者更易发展为BO。,八、后遗症,Myers和Colby根据组织学特点将BO分为两大类型：狭窄性细支气管炎，为不同程度的慢性炎症或纤维化的阻塞；增生性细支气管炎，即管腔内肉芽组织阻塞，同时肺泡内也有肉芽组织的存在。由于两者的临床和预后不同，现已分别指两种疾病，前者为通常所说的闭塞性细支气管炎，后者为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎。儿童BO组织学上变
16、化大，可分为轻的细支气管炎到细支气管和气管被纤维化组织完全阻塞。早期毛细支气管上皮坏死和黏膜、黏膜下、毛细支气管周围以及毛细支气管腔炎症渗出，主要是终末毛细支气管腔。渗出的炎症细胞有淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞，单核细胞主要在毛细支气管壁，中性粒细胞主要在毛细支气管腔。毛细支气管扭曲并包含黏液栓。进一步导致黏膜下纤维化，并发展到毛细支气管腔，管腔减小最后闭塞，不可逆。因此需早期积极治疗，防止疾病的进展。,八、后遗症,腺病毒为DNA病毒，在感染机体细胞内复制的周期中，可引起细胞的溶解和死亡。在引起坏死的过程中，中性粒细胞、炎性介质也起着重要作用。研究表明重症腺病毒肺炎的患儿体内IL-6、IL-8
17、、TNF增高。IL-6可激活补体，引起细胞的损害，上调黏附因子和其他细胞因子的表达，从而加强炎性反应。IL-8是最强的中性粒细胞和T淋巴细胞激活和趋化因子，在炎性反应过程中起着关键作用，它可激活中性粒细胞的溶酶体酶的释放、氧自由基的释放等功能，从而破坏肺组织。腺病毒肺炎的病理为坏死性毛细支气管炎、坏死性的肺浸润。坏死性的小气道上皮和黏膜下纤维化，瘢痕的形成导致细支气管腔向心性狭窄和破坏，可见黏液栓、慢性炎症。纤维化组织部分或完全阻塞细支气管或肺泡小管。管腔内充满大量的炎症渗出物以及管腔内坏死物质机化后均可阻塞导致闭塞性细支气管炎。感染后的BO为狭窄性闭塞性的细支气管炎。腺病毒肺炎的病情重，BO
18、发生率高。其他病原如流感病毒、麻疹病毒、肺炎支原体的呼吸道感染也有遗留BO的报道，但均较腺病毒肺炎所致者远为少见。其他原因如胃食管反流、肺移植术后等都可引起BO，Stevens-Johnson综合征也可并发BO。,八、后遗症,BO患者临床表现为慢性咳嗽、喘、运动耐受性差，重者可有三凹征。喘鸣音和湿罗音是最常见的体征。患儿往往在急性感染或肺损伤后持续出现以上症状达数月或数年。并且咳、喘、湿罗音、胸部X线的过度充气可因以后的呼吸道感染而加重。重者BO症状持续，多死于呼吸衰竭；存活者症状可渐减轻，住院次数减少，但影像学检查结果无改善。BO患者的高分辨率CT（HRCT）扫描显示片状分布的马赛克灌注，支
19、气管扩张、支气管壁增厚和气体潴溜。马赛克灌注征为肺密度减低区域合并血管管径的细小，通常边界不清。相邻的肺密度增高区域血管影粗，表明灌注增高。有文献报道比较14例BO患儿和22例严重哮喘患儿的HRCT显示BO呼气相的气体潴溜占100，为BO最常见的表现。其次为支气管壁增厚占93，磨玻璃样改变占50，马赛克征占50，但严重哮喘患儿的CT可见呼气相气体潴溜和支气管壁增厚，但马赛克征象很少见，因此认为马赛克征象的出现高度提示BO的诊断。,八、后遗症,文献报道的20例感染后BO的HRCT研究中，所有患者均有气体潴溜和马赛克征象。5例有支气管扩张，6例有肺不张。肺通气和灌注扫描显示通气和灌注的缺损或减弱，
20、而且通气灌注区域与影像学支扩、支气管增厚的区域一致。通气灌注扫描（Ventilation scan）和HRCT是无创性检查诊断BO的重要手段。近年来研究认为HRCT和肺功能实验可作为临床诊断的依据。感染后BO诊断标准为急性感染后持续的阻塞症状如喘息、湿罗音、气短持续6周以上；HRCT示支气管扩张和马赛克征象；排除其他肺疾病如囊性纤维性变（CF）、异物吸入、先天异常、结核、艾滋病（AIDS）和其他免疫缺陷。,八、后遗症,目前BO治疗困难，多数采取持续使用糖皮质激素和支气管舒张剂，同时联合其他支持治疗，应强调多学科协同治疗。长期使用糖皮质激素虽不能逆转已形成的气道阻塞，但可减轻气道高反应性和继发于
21、病毒感染或过敏的支气管狭窄。临床未及时使用糖皮质激素的PIBO病例几乎均遗留肺影像学改变，肺功能逐渐恶化。但糖皮质激素使用途径、剂量、疗程无统一标准。有学者推荐口服泼尼松12 mg（kgd），足量用13个月后依病情逐渐减量，总疗程1年，病重者治疗初期可给予甲基泼尼松龙12 mg（kgd）静脉滴注，35 d后改为口服泼尼松治疗。在全身糖皮质激素治疗同期可辅以糖皮质激素吸入治疗。也有学者推荐静脉甲基泼尼松龙冲击疗法，30 mg（kgd）（最大不超过1 g），连用3 d，每月重复1次，共36个月，用于严重BO患儿，可减少长期全身用药的不良反应，但缺乏证实其有效性的对照实验。,BO患儿喘息加重时使用短
22、效2受体激动剂可部分缓解阻塞症状。长效2受体激动剂不单独使用，常作为减少吸入性糖皮质激素用量的联合用药。有研究显示短效2受体激动剂可使约25BO患儿受益，对支气管舒张剂有反应可能是长期应用激素的指征。BO患儿易发生反复呼吸道感染，需根据病原选择相应抗生素。基于抗菌活性之外的抗炎活性和免疫调节作用，有学者推荐长期、间断服用阿奇霉素治疗BO，但仍缺乏证实其有效性的全面临床研究。,八、后遗症,八、后遗症,多数BO患儿需要氧疗，尤其在病程第1年。出现支气管扩张、肺不张者可予肺部理疗。充分营养支持，预防呼吸道感染，避免被动吸烟对BO患儿亦很重要，有研究发现，20PIBO患儿有不同程度的营养不良，营养可能
23、成为影响BO预后的重要因素。对局部支气管扩张、慢性肺叶不张保守治疗不理想者可考虑外科手术治疗。持续严重的气流阻塞、肺功能逐渐恶化者可行肺移植。BO的预后。BO病情有轻有重，目前无明确影响及改善预后的因素。一项对18例腺病毒肺炎后BO患儿随访5年的研究发现，所有患儿呼吸道症状及体征均明显好转。另一项对31例BO患儿平均随访35年的前瞻性研究则显示，BO病死率97，677遗留症状和体征，临床缓解率仅226，而且起病年龄越大或存在特应性体质（血清中IgE升高）者预后可能更差。多数研究认为BO患儿肺功能恢复不佳。Cazzato等对11例PIBO患儿进行10年前瞻性研究后发现，其FEV1及FEF 2575均以每年1的速度下降。,参考书目,诸福棠实用儿科学第8版临床微生物学手册第11版尼尔森儿科学第17版,
