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1、药代动力学,第七章 药物动力学概述,第一节药物动力学概念与发展一、药物动力学（pharmacokinetics）应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的学科，即对药物的ADME过程的“量时”及“血药浓度经时”变化进行规律性的定量描述。,二、药物动力学的发展1913年米氏方程（Michaelis&Menten）1919年Widmark用数学公式对药物动态规律进行分析1924年Widmark和Tandbery开放式一室模型动力学1937年Teorell提出二室模型假设，未受重视60年代后计算机技术、检测手段的突破1972年成为一门独立学科,生理药物动力学模型群体药物动力学时辰药
2、物动力学方剂药物动力学生物大分子药物动力学临床药物动力学,第二节 药物动力学基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型（compartment model）当药物通过各种途径进入体内后，机体各部位的药物量处于不断变化的过程中，隔室模型又称房室模型是用于描述这种复杂变化过程的最常用药物动力学模型。隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。,一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用最广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，应用受到限制。1、一室模型(single compart
3、ment model)药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。,2、二室模型(two compartment model)药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“二室模型”。在二室模型中，一般将血液以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个“隔室”，称为“中央室”；与中央室比较，将血液供应较少
4、，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为“周边室”或称“外室”。,3、多室模型(multicompartment model)若在上述二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室。分布稍快的称为“浅外室”，分布慢的称为“深外室”，由此形成三室模型。按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型进行处理。,隔室模型中的“隔室”是以速度论的观点，即以药物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分，不是从生理解剖部位来划分的，具有抽象意义而不具有解剖学的实体意义。尽管“隔室”是抽象概念，但仍然具有客观的物质基础，对多数药物而言血管分布丰富、血液流
5、速快、流量大的组织器官可以称为“中央室”，如：血液、心、肝、脾、肺、肾等；与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速慢、流量小的组织器官可以称为“周边室”或称“外室”，如：骨骼、脂肪、肌肉等。,尽管药物复杂的体内过程用多室模型更能真实表现出来，而且在理论上，多室模型的处理是可以进行的，但从实用角度看，绝大多数情况下隔室数一般不多于三个。,(二)生理药物动力学模型(physiological pharmacokinetic model)隔室模型有许多局限性，尤其是隔室划分的抽象性，不能直接了解不同组织间药物浓度的真实情况。当药物的体内分布具有高亲和力的组织器官、效应靶器官或特殊的毒性靶器官时，室
6、模型不能描述其特殊的体内过程。,生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。,优点：有利于描述药物体内分布规律；可以具体描述组织器官中药物浓度变化情况；有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释；试验结果可以进行种属内内推或种属间外推；机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现出来。,(三)药动学药效学链式模型(pharmacokinetic-pharmacodynamic link model)受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体部位药物量有
7、关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。因此，研究药动学与药效学间的关系具有重要的临床意义。药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。,二、药物转运的速度过程 药物通过各种给药途径进人体内后，体内药物量或血药浓度处于动态变化过程。在药物动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为一级、二级和三级三种类型。,(一)一级速度过程(first order processes)一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级转运速度过
8、程或称一级动力学过程。多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄等动态变化过程都表现一级速度过程的特点。,一级速度过程具有以下特点：半衰期与剂量无关；一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比；一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。,(二)零级速度过程(zero order processes)零级速度过程系指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度即为零级速度过程，亦称零级动力学过程。消除具零级速度过程的药物，其生物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。,(三)非线性速度过程(no
9、nlinearprocesses)当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程被称为线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。,非线性速度过程药物体内动态变化过程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也称Michaelis-Menten型速度过程或米氏动力学过程。非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时药物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都给药剂量有关。在非线性速
10、度过程中，当药物浓度较高而出现酶被饱和时的速度过程称之为能力限能过程。,三、药物动力学参数(一)速率常数(rate constant)速率常数是描述速度过程的重要的动力学参数。速率常数的大小可以定量地比较药物转运速 度的快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。速率常数用“时间的倒数为单位，如min-1或h-1。,一定量的药物，从一个部位转运到另一部位，转运速率与转运药物量的关系用数学公式表示,dXdt表示药物转运的速率；X表示药物量；表示转运速率常数；在描述不同的药物体内过程时，则表示该过程的不同速率常数。n为级数：当n=1时，当n=0时，,dX,dt,=,Xn,则为一级转运速率常数；,则 为零
11、级转运速率常数。,常见的速率常数有：a：吸收速率常数；：总消除速率常数；e：尿药排泄速率常数；b：为生物转化速率常数。二室模型中:12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；21：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；10：药物从中央室消除的一级消除速率常数；,另外，总消除速率常数反映体内的总消除情况，包括经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内消除的一切其他可能的途径。因此，为各个个别过程的消除速率常数之和：=e+b+bi+lu+e为肾排泄速率常数，b为生物转化速率常数，bi为胆汁排泄速率常数，lu为肺消除速率常数。速率常数的加和性是一个很重要的特性。,(二)生物半衰期(biologica
12、l half life)生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，常以t 1/2表示，单位取“时间”单位。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。由于这一过程发生在生物体内(人或动物)，并且为了与放射性同位素的半衰期相区别，所以称之为生物半衰期。,一般来说，代谢快、排泄快的药物，其t 1/2短；代谢慢，排泄慢的药物，其t 1/2 长。对线性动力学特征的药物而言，t 1/2是药物的特征参数，不因药物剂型或给药方法(剂量、途径)而改变。同一药物用于不同个体时，由于生理与病理情况的不同，t 1/2可能发生变化，为此，根据患者生理与病理情况下不同的t 1/2 制定个体化给药方案，
13、对治疗浓度范围小的药物是非常必要的。联合用药情况下产生酶促或酶抑作用使药物 t 1/2改变，为保证临床用药的安全与有效，此时也要求调整给药方案。,(三)表观分布容积(apparent volume of distribution)表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。X=VC 式中X为体内药物量，V是表观分布容积，C是血药浓度。表观分布容积的单位通常以“L”或“Lkg表示。,V是药物的特征参数，对于一具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。V不具有直接的生理意义，在多数情
14、况下不涉及真正的容积，因而是“表观”的。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。,(四)清除率(clearance)清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。清除率常用“Cl”表示，又称为体内总清除率(total body clearance，TBCL)。Cl是表示从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药动学参数，单位用“体积时间”表示。,Cl也具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的C1等于肝清除率Clh与肾
15、清除率Clr之和：C1=C1h+C1r,第八章 单室模型,有些药物通过各种途径进人体内后，能够迅速向全身的组织及器官分布，使药物在各组织、器官中很快达到分布上的动态平衡，成为动力学上所谓的“均一状态”。此时，整个机体可视为一个隔室，即单室模型，这类药物称为“单室模型”的药物。,在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔室，并不意味着整个机体各组织器官内的药物浓度在某一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度的变化看作体内各器官、组织内药物浓度定量变化的依据。也就是说，如果在一定时间内血药浓度下降20，那么在肾、肝、脑脊液以及其它体液和组织中药物浓度也下降20，药物的变化速度与该时刻体内药物的浓度成正比
16、，即符合一级动力学过程。,单室模型是各种模拟的隔室模型中最基本、最简单的一种，运用十分广泛。静脉注射给药的单室动力学理论静脉滴注给药的单室动力学理论血管外途径给药的单室动力学理论,第一节 静脉注射一、血药浓度1模型的建立 单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的体内过程基本上只有消除过程，且药物的消除速度与体内在该时刻的浓度(或药物量)成正比。,x0为静脉注射的给药剂量，X为时间t时体内药物量，因此，单室模型静注给药后，药物的消除按下列一级速度进行。,x,其体内过程的动力学模型：,dX,dt,=,-X,dX/dt表示体内药物的消除速度；为一级消除速度常数；负号表
17、示体内药量X随时间t的推移不断减少,2、血药浓度与时间的关系,X=X0e-t,C=C0e-t,体内药量不测定，多只测定血中药物浓度，因此将X与同时除去表观分布容积,lnC=-t+lnC0,lgC=t+lgC0,单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线,3、基本参数的计算 不同药物在体内的消除速度不同，表观分布容积也不相同，因lnC=-t+lnC0，因此药物在体内的转运规律完全取决于表观一级消除速度常数与初始浓度C0，因此在求参数时应先求和C0。,当静脉注射给药后，测定不同时间ti的血药浓度Ci(i=1,2,3n),ti t1 t2 t3 t4 tn,Ci C1 C2 C3 C4 Ci,以lgC对
18、t作图 斜率为 截距为,lgC0,单室模型静脉注射给药血药浓度对时间的半对数图,4、其它参数的求算（1）生物半衰期（t 1/2）,当t=t 1/2 时,C=,C0/2,药物的生物半衰期与消除速度常数成反比，半衰期的大小说明药物通过生物转化或排泄从体内消除的快慢，也指示体内消除过程的效率。因此，除药物本身的特性外，生物半衰期还与用药者的机体条件有关。生理或病理条件下均能影响药物的半衰期。,体内消除某一百分数所需时间可用半衰期的个数来表示例：消除90%所需时间,消除某一百分数所需的半衰期个数,半衰期个数 剩余(%)消除(%)半衰期个数 剩余(%)消除(%),0 100 0 4 6.25 93.75
19、,1 50 50 5 3.12 96.88,2 25 75 6 1.56 98.44,3 12.5 87.5 7 0.78 99.22,(2)表观分布常数 V=X0/C0(3)血药浓度-时间曲线下面积(AUC),=0Cdt,AUC,=0C0e-tdt,=C0 0e-tdt=,C0,AUC,=,X0,V,(4)体内总清除率（TBCl）机体在单位时间内能清除相当于多少体积的流经血液中的药物,TBCl=,dX/dt,C,X,C,=,=,V,又AUC,=,X0,V,V,=,X0,AUC,TBCl=,X0,AUC,例：给某一患者注射一单室模型药物，药剂量为1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下：,t
20、(h)1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0,C(g/ml)109.78 80.35 58.81 43.04 23.05 12.35 6.61,试求该药的k,t1/2,V,TBCl,AUG以及时12h的血药浓度？,X=X0e-t,lnC=-t+lnC0,V=X0/C0,(5)代谢产物动力学 血浆中的药物消除有两条途径，一是代谢，另一个是尿排出,Xu：尿中原形药物量M：体内代谢物量（初级代谢物量）MT：经肾和胆汁消除的代谢物以及同初级代谢物M进一步转化产生的代谢物的总量Ke：肾排泄速度常数，kf：代谢生成的表观一级速度常数 km：代谢物消除的表观一级速度常数,=kfX-kmM,
21、体内代谢物浓度的经时过程应是代谢物生成和消除速度的函数,M=,kfX0,k-km,(e-kmt-e-kt),静注剂量X0后体内任一时刻的代谢物量，将两端同时除上表观分布容积：,kfX0,Vm(k-km),(e-kmt-e-kt),Cm=,代表静注原形药物后，血浆中代谢物浓度Cm与时间的关系，1：若kmk,可以认为代谢物的极性较大，比原形药物更易从体内排出，当t 时，e-kmt 0,kfX0,Vm(k-km),(e-kmt-e-kt),Cm=,kfX0,Vm(k-km),(-e-kt)=,Cm=,kfX0,Vm(km-k),e-kt,kfX0,Vm(km-k),-,lgCm=lg,kt,2.30
22、3,2：kkm,即血浆中代谢物浓度的衰减比原形药物要慢，此时：,kfX0,Vm(k-km),lgCm=lg,kmt,2.303,-,药物,代谢物,代谢物,药物,C,C,t,t,二、尿药排泄数据 虽然血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但有时也会有测定困难情况：药物本身缺乏精密度较高的含量测定方法一些剧毒药或高效药物，用量太小或体内表观分布容积太大，造成血药浓度过低，难以检出血液中干扰性物质使血药浓度无法测定缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行多次采血可采取用尿药排泄数据进行分析,药物从体内排泄的途径主要为经肾排泄，还有一部份为肾外途径排泄，尿中药物的排泄不是以恒速进行，而是与血药浓度成正比
23、地变化着的一级速度过程。,X,knr,ke,Xu,Xnr,X：体内药量。Xu：尿中原形药物量，Xnr：通过非肾途径排泄的药物量，ke：一级肾排泄速度常数，knr：一级非肾途径排泄速度常数k=ke+knr,采用尿排泄数据求算动力学参数必须符合以下条件，即药物服用后，有较多的原形药物从尿中排泄，并且假定药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成正比。,（一）尿排泄速度与时间的关系（速度法）若静脉注射某一单室模型药物，则原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为,=,keX,为原形药物经肾排泄速度，Xu为t时间排泄于尿中原形药物累积量，X为t时间体内药物量；ke为一级肾排
24、泄速度常数,=keX0e-kt,lg=-(k/2.303)t+lgkeX0,因此以lg t作图，可以得到一条直线，该直线的斜率与血药浓度法（lgC对t）作图所得的斜率相同，所以，药物的消除速度常数即可以从血药浓度得到，也可以从尿药排泄速度数据得到。,若将直线外推至与纵轴相交，即得该直线截距的对数坐标lgI0，I0=kex0,ke=,I0,X0,因此，通过该直线的截距即可求出尿排泄速度常数ke,(1)静脉注射后，原形药物经肾排泄速度的 对数对时间作图，所得直线的斜率，仅跟体内药物总的消除速度常数k有关，因此，通过该直线求出的是总的消除速度常数k。而不是肾排泄速度常数 ke。,第二，以“lg（dX
25、u/dt)t”作图时，严格讲，理论上的“dXudt,应为时间的瞬时尿药排泄速度，实际工 作中是不容易或不可能测出的，我们只能在某段间隔时间“t1-t2”内收集尿液，以该段时间内排泄的 原形药物量“Xu2-Xu1”即Xu除以该段时间“t2-t1”即 t，得到一个平均尿药速度“Xut”。该平均尿药速度对该集尿期的中点时间“tc”作图。可以近似地看作该段集尿时间内，其中点时间的瞬时尿药速度。于是采用“lg(Xut)tc”作实际的图，以代替理论上的“(lgdXu/dt)t”图。,第三，以“lg（Xu/t)t”作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，亦即这种图线对于测定误差很敏感。所以，当方法上有一定
26、程度的处置不当，而带来测定误差时，则在“lg(Xut)tc”图中，各实验数据点将偏离直线较大。最好采用线性最小二乘法回归分析，以便求出的参数可信程度大一些。,此外，以尿排泄速度作图时，常常不是采用相同的时间间隔集尿，已知收集尿样的时间间隔 超过1倍的半衰期将有2误差；2倍时为8；3倍时为19。因此，只要时间间隔不大于或等于2倍药物半衰期，则产生的误差不大。如药物t1/2过短以致很难在等于或小于t1/2 时间间隙内集尿时，引起的误差较大，对这种类型的药物，最好采用相等的集尿时间间隔。,(二)尿排泄量与时间关系(亏量法)尿药排泄速度法中，数据波动性大，有时数据散乱得难以估算药物的生物半衰期，为克服
27、这个问题，可采用亏量法，又称总和减量法（method of sigma-minus）。该法对药物消除速度的波动不太敏感。,得出累积尿药量与时间t的直接关系当t 时，最终经肾排泄的原形药物总量为X 0,Xu=(1-e-kt),keX0,k,从上式看出，当药物完全以原形药物经肾排泄时，即k=ke时，则Xu=X0,Xu=,keX0,k,ke,k,=,称为药物的肾排泄率，反映了肾排泄途径在药物的总消除中所占的比例，用fr来表示,fr=,即在静脉注射给药后，药物在尿中的回收率等于该药的肾排泄率,Xu-Xu=-,(1-e-k t),Xu-Xu=,e-kt,lg(Xu-Xu)=,+lg,lg(Xu-Xu)=
28、,+lg Xu,(Xu-Xu)称为待排泄原形药物量，又称亏量,由上公式单室模型静脉注射给药以尚待排泄的原形药物量（即亏量）的对数对时间作图也可得到一条直线，斜率为截距为,lg Xu,根据方程可求出总的一级消除速度常数k，直线外推与纵轴截距lgk可由斜率求出，X0为静注剂量，所以通过截距可求出尿药排泄速度常ke。,因此，单室模型静脉注射给药，其有关动力学参数的求法有三种：（1）血药浓度的对数对时间作图（2）尿药排泄速度的对数对时间作图（3）尿药排泄亏量的对数对时间作图,三种方法作图均得到一条直线，其斜率均相同，？亏量法与尿药排泄速度法比较（1）亏量法作图时，对误差因素不敏感，实验数据较易作图，求
29、得的k值较尿排泄速度法准确（2）亏量法需求出总尿药量Xu。因此为准确估计该值必须收集齐尿样，一般需收集7个t1/2，且过程中不得丢失任一份尿样。而速度法集尿多需34个t1/2。,（三）肾清除率（Clr）药物的排泄动力学不仅可以用肾排泄速度常数ke来表示，也可用肾清除率表示。定义：单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。药物的肾清除率不能超过肾血流量，以流速为单位，即ml/min或l/h。,肾清除率Clr指尿药排泄速度与血药浓度的比值,Clr=,实际测定时，肾清除率Clr可通过平均尿药排泄速度Xut与除以该集尿期中点时间tc的血药浓度C,Clr=,=keV,即肾清除率为尿药
30、排泄速度常数与表观分布容积的乘积。,用尿药浓度对相应的集尿间隔内中点时间tc作图，可以得到一直线，直线的斜率为Clr，实际试验中用Xut代替dXu/dt，对集尿期中点时间tc的血药浓度作图,Clr=,dXu/dt=ClrC,例：某单室模型药物100mg给患者静注后，定时收集尿液，测得尿排泄累积量如下,t(h)Xu(mg)t(h)Xu(mg),0 0 1 4.02 7.77 11.26 20.4112 33.88,24 48.63 36 55.0548 57.8460 59.0672 59.58,试求该药的k,t1/2和ke值,（1）速度法因为要对所以要求出Xu，t和 tc（2）亏量法因为要对求
31、Xu和Xu,例：某药物静脉注射1000mg后，定时收集尿液，已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系式为lg(Xut)=-0.0299tc+0.6211，已知该药为单室模型，分布容积为30L，求该药的t1/2,ke,Clr以及80h的累积尿药量。,k=-2.303(-0.0299)=0.07()t1/2=0.693/0.07=9.9()I0=keX0,=lg0.6211=4.179ke=4.179/1000=0.0042Clr=keV=0.004230=0.126()Xu=(1-e-kt)keX0/k=(1-e-0.0780)4.2/0.07=59.7(),第二节 静脉滴注一、血药浓度1、模型的建
32、立 静脉滴注又称静脉输注，是以恒定速度向血管内给药的方式。单室模型药物以静脉滴注方式进入体内，在滴注时间T之内体内除有消除过程外，同时存在一个恒速增加药量的过程，当滴注完成后，体内才只有消除过程。,这种模型包括两个方面：一是药物以恒定速度k0进入体内，二是体内药物以k即一级速度从体内消除,因此，在0t T时间内，体内药物量X的变化情况，一方面以k0恒速增加，一方面从体内消除，药物从体内的消除速度与当时体内药物量的一次方成正比，体内药物的变化速度应该是这两部份的代数和,用微分方程表示为：,dX/dt为体内药物量X的瞬时变化率，k0为零级静脉滴注速度常数，以单位时间内的药量来表示；k为一级消除速度
33、常数,2、血药浓度与时间的关系,3、稳态血药浓度（Css）在静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于一个恒定水平，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或称坪浓度，用Css表示。在达到稳态血药浓度的状态下，体内的药物消除速度等于药物输入速度。,当t 时，e-kt 0，1-e-kt 1，式中的C可用Css来表示,从 C=,(1-e-kt),Css=,上式即为单室模型静脉滴注给药稳态血药浓度求算公式，可看出稳态药物浓度与静滴速度k0成正比。,4、达稳态所需时间（与半衰期的关系）达坪分数：静脉滴注给药时，达坪浓度以前的血药浓度C，一直小于Css，任何时间的C值可用Css的某一分数来表示，即达
34、坪分数，用fss来表示。,fss=,C,Css,=,(1-e-kt),=,1-e-kt,从上式可以看出，k愈大，滴注时间越长，趋近于1愈快，即达到坪浓度愈快。因为k=0.693/t1/2，所以药物的半衰期越短到达坪浓度也越快,fss=,1-e-kt,k=0.693/t1/2,kt=(0.693/t1/2)nt1/2=0.693n,C=(k0/Vk)(1-e-kt)=Css(1-e-0.693n),fss=1-e-0.693n,1-fss=e-0.693n,lg(1-fss)=lge-0.693n=(-0.693n/2.303),n=-3.32 lg(1-fss),n表示静脉滴注给药达到坪浓度某
35、一分数所需t1/2的个数，fss表示达坪分数。以t1/2的个数n来表示时，达到坪浓度某一分数所需要的n值，不论何种药物都是一样的，不论t1/2长短如何。因此也可根据上面公式求出任何药物达Css某一分数fss时所需时间（即半衰期的个数）,静脉滴注半衰期个数与达坪浓度分数的关系,半衰期个数(n)达坪浓度(Css%)半衰期个数(n)达坪浓度(Css%),1 50 5 96.88,2 75 6 98.44,3 87.5 6.64 99,3.32 90 7 99.22,4 93.75 8 99.61,例：某一单室模型药物生物半衰期为5h，静脉滴注达稳态血药浓度的95%，需要多少时间？,0.95=1-e-
36、kt,kt=-ln0.05,t=-2.303lg0.05/k=-2.303lg0.05/(0.693/t1/2)=-2.303lg0.05/(0.693/5)=21.6(h),例：某患者体重50kg，以每分钟20mg的速度静脉滴注普鲁卡因，问稳态浓度是多少？滴注经历10小时的血药浓度是多少？（t1/2=3.5h,V=2L/kg）,k0=2060=1200mg,V=250=100L,稳态血药浓度,Css=,=1200/(0.693V/t1/2)=12003.5/(0.693100)=60.6(mg/L),滴注10小时的血药浓度,C=Css(1-e-0.693n)=60.6(1-e-0.69310
37、/3.5)=52.53(mg/L),例：对某患者静脉滴注利多卡因，已知t1/2=1.9h，V=100L若要使稳态血药浓度达到3mg/L，应取k0值为多少？,k0=CsskV=3(0.693/1.9)100=109.4(mg/h),二、药物动力学参数的计算 静脉滴注停止后，体内药物将按照自身的消除方式而消除，此时血药浓度的变化情况相当于快速静注后血药浓度的变化。体内血药浓度经时过程的方程式仍为C=C0e-kt，但有些名词的定义改变了,两种情况（1）稳态后停滴 当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注,C=,e-kt,lgC=-kt/2.303+lg,式中t为滴注结束后时间，C为达稳态停止滴注给药后时间t
38、时的血药浓度，k0/kV即Css相当于C0,根据上式同样可计算药物动力学参数k和V，即在停药后不同时间取血，测定血药浓度，以lgC对t作图，得到一条直线，其斜率仍为-k/2.303，从而求出k，从直线的截距lg(k0/kV)可求出V,lgC=-kt/2.303+lg,2、稳态前停滴假设停药时间为T,C=,（1-e-kT）,e-kt,lgC=-kt/2.303+lg,（1-e-kT）,根据上式同样可计算药物动力学参数k和V,单室模型静脉滴注给药，在到达稳态及到达稳态前停止滴注后的血药浓度对时间的半对数图,例：某药物生物半衰期为3.0h，表观分布容积为10L，现以每小时30mg速度给某患者静脉滴注
39、，8h即停止滴注，问停药后2h体内血药浓度是多少？,C=30/(0.693/3.0)10 1-e-(0.693/3.0)8 e-(0.693/3.0)2=6.892,三、负荷剂量 在静脉滴注之初，血药浓度距稳态浓度的差距很大，药物的半衰期如大于0.5小时，则达稳态的95%，就需要2.16小时以上，为此，在静脉滴注开始时，需要静注一个负荷剂量（loading dose）使血药浓度迅速达到或接近Css的95%或99%，继之以静脉滴注来维持该血药浓度。又称首剂量。,V=X0/C0 V=X0/Css X0=CssV静注负荷剂量后，接着以恒速静脉滴注，此时体内药量的经时变化可表示为每个过程之和。,静注X
40、=X0e-t,X=CssVe t+Css V(1-e-kt)=Css V,因此，若静脉注射负荷剂量并同时静脉滴注，从0时间到停止滴注这段时间内，体内药量是恒定不变的,解：根据题意，X0=20mg,k0=20mg/h,V=50L,t1/2=40h静注后4小时剩余浓度为C1=C0e-kt=20/50(e-0.6934/40)=0.373(mg/L)静脉滴注经4小时C2=(k0/Vk)(1-e-kt)=20/(500.693/40)(1-e-0.6934/40)=1.546(mg/L)C=C1+C2=0.373+1.546=1.919(mg/L),例：给某患者静注某药20mg，同时以20mg/h速度
41、静脉滴注该药，问经过4h体内血药浓度是多少?（V=50L,t1/2=40h）,例：安定治疗癫痫发作所需血药浓度为0.52.5 mg/L，已知V=60L,t1/2=55h。今对一患者先静脉注射10mg，半小时后以每小时10mg速度滴注，试问经2.5小时是否达到治疗所需浓度？解：静注30分钟后血药浓度C1=C0e-kt=10/60(e-0.6930.5/55)=0.1656(mg/L)再静滴2.5h血药浓度:C=C2+C3=(k0/Vk)(1-e-kt)+C1e-kt=10/(600.693/55)(1-e-0.6932.5/55)+0.1656e-0.6932.5/55=0.410+0.160=0.570(mg/L)此时血药浓度在0.52.5 mg/L之间，在治疗范围之内,例：某药口服后测得一系列血药浓度-时间关系值，其中最大值及前后各一个次大值如下，求tmax。,t(h)0.5 1.0 2.0,C(ng/ml)102 118 90,解：根据关系先列出三个抛物线方程：,解得：A1=92，A2=-40tmax=-A1/2A2=-92/-80=1.15(h),
