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1、第十二章,药动学研究中的统计距分析,学习要求,掌握零阶矩，一阶矩的定义和意义掌握统计矩原理在药动学中的应用与统计矩参数的计算方法熟悉MRT的原理熟悉应用统计矩方法求算半衰期，清除率，表观分布容积，生物利用度，平均稳态血药浓度的方法了解二阶矩的一般表述形式,经典的药物动力学研究，是以隔室模型理论为基础的分析方法。这种方法的计算公式十分复杂，常需要借助于电子计算机，而且模型的确定受实验设计和药物浓度测定方法的影响。有时一种药物以不同途径给药，或药物浓度测定方法不同时，会出现不同的隔室模型。一旦模型选择有误时，得到的药动学参数相差极大，故选择最佳模型并非易事。,以统计矩理论为基础的新的分析方法在估算
2、药物动力学参数时不依赖于隔室模型，而是以药一时曲线下面积为主要计算依据不受数学模型的限制，适用于任何隔室，故又被称为非隔室分析法。该方法计算简便，很有实用价值。,第一节 统计矩的基本概念,统计矩原理（statistical moment theory）矩量法，在化学工程上被广泛用于数据分析用统计矩分析药物的体内过程，主要依据药时曲线下的面积，不受数学模型的限制，适用于任何隔室，故为非房室分析法。药物在体内的过程只要符合线性动力学过程，都可采用统计矩法。,统计矩应用于药物动力学研究是基于药物体内过程的随机变量总体效应考虑的。机体可认为是一个系统，给药后所有药物分子在最终离开机体前都将在体内残留一
3、段时间。就不同分子来说，残留的时间有长有短，因此，药物体内过程便是这些随机变量的总和，药时曲线就可视为一种统计分布曲线。在药动学研究中，不管何种给药途径或何种房室模型，从统计学上都可定义为三个统计矩：零阶矩、一阶矩、二阶矩。,一、零阶矩 zero moment,血药浓度-时间曲线下的面积定义为药-时曲线的零阶矩通常血药浓度只观察到某一时间t*，故时间t*至时曲线下的面积应用外延方程C*/k进行计算。,时间由0到t*曲线下的面积，可用梯形法求出外延部分C*/k，其中k为血药浓度-时间曲线末端直线部分求得的速率常数（lnC-t），国外文献也用表示。,二、一阶矩 first moment,MRT为平
4、均滞留时间(mean residence time)AUMC为一阶矩曲线下的面积，即(tC)-t作图，所得曲线下面积,同样，可用梯形法求出，则可用外推法求出,三、二阶矩 second moment,VRT:平均滞留时间的方差(variance of mean residence time)，表示药物在体内滞留时间的变异程度。零阶矩和一阶矩用于药动学分析，较高阶的矩，由于误差大，结果难以肯定，无应用价值。,第二节 平均滞留时间的原理,将药物进行iv，剂量X0，药物分子大部分全身分布，这些药物分子将在体内滞留一定时间，有些药物分子进入以后立即从体内消除，而其他药物分子将在其后的时间逐渐自身体消除。
5、平均滞留时间(mean residence time,MRT)描述所有药物分子在体内滞留的平均时间，MRT内也称为平均转运时间(mean transit time)或平均逗留时间(mean sojourn time)。,对一个剂量的药物分子可以按照他们的滞留时间分为若干组i(i=1,2,3,m)，则总的滞留时间是每个组i的分子数ni乘以每个组滞留时间ti的总和，每个组的分子数 ni 的总和就是全部分子数N。因此MRT就是体内所有分子总的滞留时间除以体内的总分子数。,ni是第i个组分子数ti是第i个组的滞留时间,可以将药物剂量(mg)转换为分子数，先用剂量（mg）除以1000与药物的分子量，得到
6、药物的克分子数（摩尔数）。然后用Avogadros数（即6.0231023）乘以克分子数就得到药物分子数N。下面通过iv对MRT的表达式作进一步说明。,符合单室模型的药物静注后体内药量为：,Xt=Xo e k t体内药量随时间变化的速度反映药物分子在任何时间t时体内消除的速度，虽然所有药物分子同时进入体内，但每个分子消除或滞留的时间是不同的，静注的微分式为：以X=Xo e k t 代入上式得：,换言之在任何时间t时药物分子消除的速度由下式给出：,整理得：dXE=k X0 e-ktdt 因此对上式两边同乘以t得到（tdXE）为每个分子的滞留时间，每个药物分子滞留时间的总和（）除以总的分子数（X0
7、）就得到平均滞留时间：,因：X0=C0 V 上式右边用C0 V 代替X0消去V得：该式分子分母同除以k得到统计矩方程,因AUC=C0/k,C=C0 e-kt，因此：此两式就是一阶矩的表达式。,第三节 矩量法估算药动学参数,“平均滞留时间”中的“平均”是统计学上的含义，理论上，正态分布的累积曲线，平均发生在样本总体的50处，对于正态分布：,对数正态分布的累积曲线，平均发生在样本总体的63.2处，对于对数正态分布：因线性药物动力学方程符合指数函数衰减，其“平均”实际上遵从“对数-正态分布”,一、生物半衰期,正态分布的累积曲线，“平均”发生在样本总体的50%处，对数正态分布的累积曲线则在63.2%处
8、。iv后的MRT就表示消除所给药量的63.2%所需要的时间 MRT=t0.632,当 t0，C100；tMRT，C100-63.236.8不管某药的分布特征如何，MRT总是代表静注剂量中消除掉63.2所需的时间 t1/2=0.693/k t1/2=0.693 MRT,平均滞留时间与给药方法有关，非瞬时给药的MRT值总是大于静注的MRTMRTinf=MRTiv+T/2 T为输液时间由此可见MRTinf总大于MRTiv对于多剂量给药，因为有前面给药的残留，所以不能计算MRT；由于AUC和MRT的计算都要用到k值，所以药物的消除必须符合线性药物动力学特征。,二、清除率,静脉注射后剂量标准化的药时曲线
9、的零阶矩的倒数清除率常用静脉注射一定剂量求出,三、表观分布容积,表观分布容积是清除率与平均滞留时间的乘积,仅适用于静注,静滴：k0 为滴注速度，T为滴注时间，X0为滴注剂量,血管外给药：研究药物动力学吸收时，一般以ka值或Tmax表示吸收快慢，通过统计矩分析可以估计血管外给药的平均吸收时间（MAT）：MRTni为血管外给药的平均滞留时间：故MRTni包括吸收与消除的整个过程,例题,某药以50mg/h静脉滴注，7.5h后停止滴注，测得血药浓度如下：,以后3点进行回归得斜率为-0.118 k0.272h-1AUC0t57.17，AUMC0t389.19AUC AUC0t+Cn/k60.48AUMC AUMC0t+Cntn/k+Cn/k2 450.98MRTinf7.46h,MRTivMRTinfT/23.71 hk1/MRTiv 0.270 h-1ClX0/AUC6.20 L/h,第四节 矩量法研究体内过程,药物以固体剂型（片剂、胶囊剂）应用时，在吸收前还有崩解、溶出等过程,
