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1、1,药品不良反应监测基本概念与基础知识,国家药品不良反应监测中心,2,指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况,药品不良反应Adverse(Drug)Reaction,ADR,3,药品不良反应Adverse(Drug)Reaction,ADR,A response to a drug which is noxious and unintended,and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis,diagnosis,or t
2、herapy of disease,or for the modification of physiological functions.WHO Technical Report No.498(1972),4,副作用(Side Effect),是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at normal dosage which is related to the pharmacological properties of the d
3、rug.,5,非预期不良反应Unexpected Adverse Reaction,不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应。药品不良反应监测管理办法术语“新的药品不良反应”是指药品使用说明书中未载明的不良反应。,6,严重不良事件/反应Serious Adverse Event or Reaction,严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：,导致死亡；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残；,7,严重不良事件/反应Serious Adverse Event or Reaction,严重不良反
4、应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应（我国）：,导致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长,8,不良事件/不良经历Adverse Event/Adverse Experience,AE,不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessaril
5、y have a causal relationship with this treatment.,9,ADE概念的实际意义,ADE是使用药品产生的伤害（药物导致的和药物引起的）ADE与用药的因果关联性常不能马上确立。对ADE”可疑即报”最大限度降低人群用药风险。ADE包括了伪劣药、过量、医疗差错造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。,10,药品不良反应的辨析,不良事件（AE),药品不良事件(ADE),药品不良反应（ADR）,11,药物警戒(Pharmacovigilance),药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学
6、与活动。,The science and activities relating to the detection,assessment,understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.,12,药物警戒(Pharmacovigilance),1974年，法国首先创造了“药物警戒”的概念。药品不良反应监测是药物警戒的主要内容，但不仅是传统的ADR监测，还包括了所有其他提供用药安全保障的工作。如药物滥用、超量误用、伪劣药品、医疗差错等。,13,信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能
7、存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。形成假说供一步研究，并使ADR得到早期预警产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。药品不良反应监测管理办法中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而未确定的不良反应，与信号的概念相近。,信号(Signal),14,卡托普利引起的咳嗽(WHO-17 years),15,信号的发布,16,ADR的种类和临床表现形式,副作用(Side effect)毒性反应(Toxic reaction)后遗效应(After effect)首剂效应（First-dose response）继发反应(Secondary reaction)变态反应(All
8、ergic reaction),17,ADR的种类和临床表现形式,特异质反应(Idiosyncratic reaction)药物依赖性（Dependence）撤药综合症（Withdrawal syndrome）致癌作用(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)致畸作用(Teratogenesis),18,副作用,是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；伴随治疗作用同时出现；例如：例如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为
9、副作用。,19,毒性反应,由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。一般是药理作用的增强如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性过度作用(excessive effect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。,20,后遗效应,是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一例如:服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象,21,指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。,首剂效应,22,由于药
10、物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果 一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染（superinfection）。,继发反应,23,变态反应,药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。,24,变态反应的分型,I型：速发型(immediate,anaphylactic)，(IgE)例如：青霉素的
11、过敏性反应型：细胞毒型(cytotoxic antibody)，(IgG,IgM)例如：甲级多巴的溶血性贫血型-免疫复合物型(antigen-antibody complex)，(IgG,IgM)例如：普鲁卡因胺引起的狼疮而型-迟发型(delayed hypersensitivity)，超敏反应(T cell)例如：接触性皮炎,25,特异质反应,因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。该反应和遗传有关，与药理作用无关大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。,26,药物依赖性,
12、药物依赖性是反复地(周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性,27,一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳、回升现象和疾
13、病加重等例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状,停药综合征,28,致癌作用,化学药物诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。,29,致突变,指引起遗传物质DNA的损伤性变化。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。,30,致畸作用,指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。,31,FDA关于药物对胎儿危险度的分类,32,ADR分类,发生时间（Onset）程度(Severity)类型(Type)药理学，发生机制,33,ADR发生时间分类,从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0-60分钟；占4.3%
14、亚急性：1-24小时；占86.5%潜伏性:大于2天；占3.5%,34,ADR程度分类,轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。,35,ADR的药理学分型,A型(Augmented)：是药理作用过强所致；通常是剂量相关的，并可以预知；发生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干,36,ADR的药理学分型,B型(Bi
15、zarre)：与剂量不相关，不可预知；于常规的药理作用无关包括变态反应，特异质反应等例如：氯霉素和再生障碍性贫血,37,ADR药理学分型,C型(Chronic):与长期用药相关涉及剂量蓄积例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性,38,ADR药理学分型,D型(delayed):迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）,39,基于机制的ADR分类,A类(augmented):扩大增强反应；毒性反应B类(bugs):促进微生物生长；二重感染C类(chemical):化学刺激反应；静脉炎D类(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳E类(exit):撒药反应；F
16、类(familial):家族性反应；特异质反应G类(genetotoxicity):基因毒性反应；三致H类(hypersensitivity):过敏反应；变态反应U类(unclassified):未分类反应；机制不明,40,基于机制的ADR分类,A类(augmented)：即扩大的反应。是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。,41,基于机制的ADR分类,B类(bugs)：即由促进某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理
17、学上是可预测的，但与A类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。如含糖药物引起的龋齿，抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅口齿，过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。,42,基于机制的ADR分类,C类(chemical)：反应即化学的反应，与药物或赋形剂的化学性质有关。它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度有关，而不是剂量。此类典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（“刺激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠粘
18、膜损伤。,43,基于机制的ADR分类,D类(delivery)：是给药反应，是因药物特定的给药方式而引起的。不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式而发生。如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞，片剂停留在咽喉部，用干粉吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。,44,基于机制的ADR分类,E类(exit)：即撤药反应，是生理依赖的表现。只发生在停止给药或剂量突然减少后。该药再次使用时，可使症状得到改善，反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。一定程度上是药理学可预知的。常见的可引起撤药反应
19、的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药，B-阻滞剂，可乐定和尼古丁等。,45,基于机制的ADR分类,F类(familial)：反应即家庭性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。此类反应不可混淆于人体对某种药物代谢能力的正常差异而发生的反应，例如有G6PD缺陷的病人，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生。,46,基于机制的ADR分类,G类(genetotoxcity)：即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。,47,基于机制的ADR分类,
20、H类(hypersensitivity)：即过敏反应类别很多，均涉及免疫应答的活化。药理学上不可预测的，也不是剂量相关的。减少剂量通常不会改善症状，必须停药。如过敏反应，过敏性皮疹，光变应性，急性血管性水肿，过敏性胆汁阻塞等。,48,基于机制的ADR分类,U类(unclassified)：反应即未分类反应，为机理不明的反应如药源性味觉障碍，辛伐他汀的肌肉不良反应；气体全麻药物的恶心呕吐。,49,以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共同的预防和治疗措施。任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及的机制的认识程度的限制。随着知识的进步，分类方法将吸收新的信息，进行修正或淘汰。,基于机制的
21、ADR分类,50,药源性疾病,药源性疾病（Drug-induced disease）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。,51,ADR与药源性疾病的关系,特 性 ADR 药源性疾病反应程度 可轻可重 均较重持续时间 可长可短 均较长发生条件 正常剂量/用法 正常/超量/误服/错用,52,ADE-ADR-DID,ADE,ADR,DID,Signal,53,定义：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。目的:有利于尽早发
22、现一些不良反应；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。,药品不良反应监测,54,ADR监测的必要性,新药临床试验有局限性：FIVE TOO:设计 too simple 范围 too narrow 人数 too small 受试者-too middle 时间 too short,55,3倍定律(The Rule of Three),假如某药物的ADE的发生率为1/100，则需观察300例用药者才能有95%的把握使该样本中包括1例发生ADE的个体。If no ADEs occur in N patients th
23、e upper limit of the 95%confidence interval for the frequency of events is approximately 3/N.,1/100-3001/1000-30001/10000-30000,56,ADR监测的必要性,大部分药理作用A型不良反应,部分B型ADR个体药代动力学指标单纯适应症的药效,人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药长期使用的效果及ADR,WHAT?,WHAT?,57,药品不良反应监测方法,自发呈报系统(spontaneous reporting system,SRS)处
24、方事件监测(prescription-event monitoring,PEM)医院集中监测(hospital intensive monitoring system)药物流行病学研究(pharmacoepidemiology),58,自发呈报系统,自发呈报：是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药品监管部门、生产经营企业等。自发呈报是上市后ADR监测的最简单、最常用的方式。在ADR监测中占有极其重要的位置，在今后相当长的时期，仍将是ADR监测的主要方式。,59,自发呈报系统,优点:监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要
25、信息源和重要方法之一。自发呈报可以极早的发现潜在的ADR信号。对于罕见的ADR，自发呈报是唯一可行的方式缺点:漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无法计算发生率。,60,处方事件监测(PEM),PEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家David Finney于1965年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)而非ADR的报道。操作过程：选定一种研究药物后，通过处方计价局识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRU）把这些处方资料贮存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结果。,61,处方事件监测,优点：迅速从
26、所有开过监测药物的医生处获得报告；非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；对所发生的ADR高度敏感；基于人群资料，无外源性选择偏倚；可探测潜伏期较长的ADR；相对于前瞻性队列研究费用较少；在一定时期内药物暴露和ADR发生数较为可信。,62,处方事件监测,缺点：治疗分配无系统性随机，从而随机临床研究中的资料处理的统计方法不适用；PEM研究的可信性取决于医生的绿卡回收率。,63,处方事件监测,在英国，PEM是上市后药物监测的一重大进展，是黄卡系统的有益补充。尤其是在1988年后，通过一系列改进，使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短，从而可使新药潜在的严重ADR损失大为减少。由于在
27、临床中收集了大量的信息，据推测可发现发生率为1/1 0001/3 000的ADR。在今后相当长一段时间内，PEM仍是对新药最行之有效的监测方法之一。,64,医院集中监测,医院集中监测：是指在一定的时间内、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的ADR及药物利用情况进行详细记录，以探讨ADR的发生规律。优点：资料详尽，数据准确可靠，可计算出ADR的相对发生率;缺点：由于是在一定的时间、一定的范围内进行，故得出的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高。,65,药物流行病学研究,药物流行病学：运用流行病学的知识、理论和方法研究药品在人群中的应用。在ADR监测中的应用：是应用流行病学的原理和方法，对一些
28、可疑的ADR进行深入的调查研究，明确药品和ADR之间的关联强度，计算出ADR的发生率。常用方法包括描述性研究、分析性研究和实验型研究。,66,描述性研究,该法属观察性研究之一，它通过对疾病和健康状况在时间、地点、人群方面的基本分布特征的描述获得病因假设，为开展分析性研究提供病因线索。主要有三类：生态学研究（相关性研究）病例报告现况调查（横断面调查）,67,描述性研究,生态学研究：即以人群组为单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究。60年代欧洲流行的“反应停事件”，即从海豹肢的发病与反应停的销售量呈正相关入手，再进行分析病例对照研究确定病因的。温州地区的咪唑类药物致脑炎综合征,68,描
29、述性研究,69,描述性研究,病例报告：可疑的药物不良反应的自发报告不良反应自发报告具有来源广，情况反应迅速等优点；是最早发现严重事件的最有效途径。但存在漏报、低报等弊病，而且一般无法得出不良反应发生率。,70,描述性研究,现况调查：是在一个确定的人群中，在某一时间或短时期内同时评价暴露与疾病状况，从而提供某病或不良反应的发生频率和特征的讯息，如发病率、药物使用率、死亡率、不良反应发生率等。上市后药物监测中处方调查、某时段中药物利用调查均属于现状调查。,71,分析性研究,是一种观察性研究主要有两类：队列研究病例对照研究。,72,分析性研究,队列研究(Cohort study)：又称定群研究。是将
30、样本分为两个组，一组为暴露于某一药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者进行对比观察，验证其结果的差异，如不良事件的发生率或疗效。队列研究可以是前瞻性研究，也可以是回顾性研究。,73,分析性研究,前瞻性队列研究：是与所研究的不良事件是同步的，即将每个群组经一致化、特征化分类，一直追踪，测定预定事件或结果。优点：是病例是经选择的，在了解疾病的结果或不良事件发生前其特征已确定（如药物暴露、依从性等），研究者可以预先决定收集什么资料，并在各群组间比较反应发生率，并比较群组间的差异，计算出相对危险度（Relative Risk,RR),74,分析性研究,回顾性队列研究：是根据历史记录收集发病率，如患者
31、骨关节炎患者有胃溃疡或无胃溃疡患者对使用的某一特定的非甾体抗炎药的对比。双向队列研究：是根据暴露人群与非暴露人群分别的历史记录收集不良反应发生率，并继续随访进一步追踪其发病率。,75,分析性研究,病例对照研究（Case control Study)：该项研究是对比有某病的患者与未患此病的对照组，对某种药物的暴露进行回顾性研究，找出两组对该药物的差异。它与队列研究的差别为：研究对象的基础的差别：病例对照研究是在有病与无病的基础上研究其对药物暴露与否；而队列研究是在是否暴露于某种药物的基础上研究其疾病过程；队列研究可以是前瞻性、回顾性或双相性的，是从服药组与对照组相比发生的不良事件，可以直接评估其
32、发生率，而病例对照研究中暴露组与非暴露组样本大小常不知道，无法评估不良事件发生率，结果是以比值比（Odd Ratio)来表示。,76,分析性研究,Herbest对年轻妇女患阴道腺癌的病因学分析：1966-1969，Vincent Memorial Hospital(美国)发现7例15-20岁的少女患阴道腺癌。1966年前，该院从未发现过此类患者。而通常仅有2的女性生殖系统癌症为阴道癌，而腺癌占全部阴道癌的510，且很少发生于50岁以下的妇女。采用病例对照研究：病例组：患者（7+1）及其母亲对照组：按1：4匹配的对照者及其母亲匹配要求：同病房出生，时间5天，离病人出生时间最近,77,分析性研究,
33、对比了母亲孕期使用己烯雌酚史，结果8例患者中，有7例母亲孕期用过己烯雌酚，而对照组32例中母亲均未使用过己烯雌酚。比值比为132，提示暴露者发病的可能性为未暴露者的132倍。因而确定了早孕服用己烯雌酚与女性后代发生阴道腺癌的因果关系。该研究的最大优点是所用样本小，费用低，得到结果也较快，特别适用于研究罕见或迟发的不良反应。,78,实验型研究,实验型研究：按照随机分配的原则将研究人群分为实验组和对照组。实验组使用一种试验药物，对照组使用另一种已知效应的药物，或安慰剂或空白对照，对比药物的临床疗效或不良反应。实验性研究是前瞻性研究。,79,实验型研究,实验型研究设计关键点：病例的选择：病例要有严格的公认的诊断标准，纳入标准及排除标准；设立对照组，安慰剂对照，有效对照组，交义对照；随机分配；盲法的应用：包括单盲法，双盲法及三盲法；样本大小：样本太小，结果误差大；结局变量的选择：应客观可靠，易于诊断易于观察，易于测量，尽量减少主观因素的影响，并有一定的特异性。,80,ADR发生频率,国际医学科学组织委员会(CIOMS),1995,81,Thank you!,
