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1、,军事医学科学院毒物药物研究所,2011年06月09日,新药发现毒理学研究策略与早期毒性筛选新技术新方法介绍,我国重大新药创制专项全面实施,现代生物医学技术的发展动态,Information,Communication,Biomedical,Environment,跨領域、多学科综合研究技术是未來研究的重要方向,当代的新药研究模式,创新药物研究模式转变,药物发现及研发的全过程,LO=先导化合物优化 CE=候选药物评价CS=候选药物选择 FHD=首次用于人PD=产品决策 Submission=申报,创新药物研发基本程序,新药候选化合物的淘汰率,第1阶段,第2阶段,第3阶段,第4阶段,发现药物,临
2、床前,临床试验,提交注册申请,1期,20100名志愿者,3期,10005000名志愿者,10，000,250种化合物,5种化合物,1个获得批准的药物,种化合物,2期,100500名志愿者,6.5年,7年,1.5年,36亿美元,5千万1亿美元,4.510亿美元,35万美元,新药的必要元素：安全，有效,新药研发中的毒理学问题,临床前阶段:毒性问题是新药开发失败的主要原因，约占全部开发失败的40；临床阶段:临床药效则成为开发失败的重要原因，约占期临床试验失败的75在一般动物毒性试验中只占左右；在期人体耐受试验中只有；在、期临床试验的出现率是；在期临床试验时出现；到市场销售时全部副作用才陆续出现。,药
3、物研发过程中面临的问题,药物发现阶段:上万种化合物，只有几种或十几种化合物通过实验室测试作为候选化合物，成功率低临床前研究阶段:试验过程的质量控制；临床前阶段从动物试验获得安全性信息的数量与质量有限临床、药物上市研究阶段:临床研究病例少，低概率的毒副作用 动物与人的种属差异 临床前为正常动物模型与临床多种疾病病人 临床中用药的相互作用问题,20世纪重大药害事件,甘 汞：汞中毒，死亡585人醋 酸 铊：铊中毒，死亡1万人氨基比林：粒细胞缺乏症，死亡2082人磺 胺 酏：肝肾损害，死亡107人非那西丁：肾损害、溶血，死亡500人碘二乙基锡：神经毒性、脑炎、失明，死亡110人反 应 停：海豹样畸形儿
4、10000多，死亡5000人异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%心 得 宁：眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人,21世纪(07年)10大药物不良反应事件,头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应硫酸普罗宁与胸腺
5、肽注射剂可引起严重不良反应,我国药品风险大事记,2006-05 齐二药事件亮菌甲素注射剂,2006-06 鱼腥草事件鱼腥草有关的注射剂,2008-06 博雅事件免疫球蛋白注射剂,2006-07 欣弗事件克林霉素磷酸酯注射剂,2007-03 佰易事件血液制品（白蛋白）注射剂,2007-07 华联事件甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）,2008-10 完达山事件刺五加注射液,沙利度胺事件震惊世界,抗生素类药物性致耳聋,“千手观音”21位演员中18人因药致聋,21世纪毒性试验发展愿景,毒性通路,针对性测试,毒性试验,化学品鉴定,剂量反应建模与外推建模,风险背景,人群数据和暴露数据,毒性通路,21世纪毒性实验
6、分类,针对性测试,评价毒性通路的紊乱，而非顶端终点；强调采用细胞或细胞系，尤其是人源 细胞的高通量试验方法；采用中通量实验法评价细胞的整体反应,开展相关的实验，以评价代谢物、评估 靶组织或者在基因组水平上进一步了解 受影响的细胞过程；限制体内研究的种类和期限，重点关注 暴露时间不超出14天的研究；依据最新的化学品分类法，对代表性的 受试物作更为详尽的测试,新范式:激活毒性通路,现行范式：暴露量-反应关系连续统,内源性激素(Endogenous hormones)DNA损伤(DNA damage)抗氧化剂反应（Antioxidant Response Pathway）PXR、CAR、PPAR和A
7、hR受体(PXR,CAR,PPAR and AhR receptors)低渗(Hypo-osmolarity)Nrf2 氧化应激(Nrf2 oxidative stress)热休克蛋白(Heat-shock proteins)P38MAPK(P38 MAPK),已知的主要的毒性通路,抗氧化剂反应通路,活化状态的核因子相关因子2(Nuclear factor-E2 related factor 2,Nrf2)通过与核内的抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)相结合,启动下游一系列分子的表达,如相解毒酶、抗氧化酶等；正常情况下,Nrf2 与细胞质蛋白Ke
8、ap1结合；氧化应激激发后，释放Nrf2，再转位至胞核内，以指导抗氧化应激基因的表达。,未来毒理学实验策略的选项,由低通量测试 高通量测试发展,采用体外实验建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遗传毒性等高通量筛选系统；采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片。如英国研制的 Toxiblot芯片中专门设计了机制性毒理学、安全性评价等专用芯片。一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、致癌性的蛋白质组技术平台。,实验动物由单一性模型 特征性模型,致癌试验评价模型,rasH2 转基因小鼠模型TgAC 转基因小鼠模型p53+/-基因敲除小鼠模型XPA+/-基因
9、敲除小鼠模型XPA+/-/p53+/-基因敲除小鼠模型新生小鼠试验(CD-1 或B6C3F1小鼠),遵循“4R”原则，更多地采用替代动物和替代试验,替代(replacement)减少(reduction)优化(refinement)责任心(responsibility),替代法(alterative methods)in vitro and computer technologies use nonmammalian organisms transgenic cell and animals,基因组转录谱 蛋白质组表达谱 代 谢 组 谱,由高剂量测试 低剂量测试,分子病理学,组织芯片细胞芯片,
10、分子标志物,替代或部分替代以死亡、组织病理学为主的传统毒性指标体系;阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应，解决从高剂量向低剂量外推时的误差。,单一用途逐步向多用途、多领域发展,药物发现阶段的毒理学研究,新药发现阶段毒性研究 基于阶段的策略,靶标确认阶段的毒性筛选按基因功能推测药物靶标：500010000个；与人疾病关联，易成药靶标：30005000个。策略：重点关注毒性来源一定数量的“dirty”靶标，抑制其功能可能引起毒性药物靶标基因敲除小鼠的行为、体征及其它异常推测可能出现的毒性问题尽可能达到“clean敲除”，药物的其他毒性表现即为离靶效应（off-target effec
11、ts）。,新药发现阶段的毒性筛选策略：采用临床前先导化合物毒性优化筛选系统(Preclinical Lead Optimization Technologies,PLOTs)能同时进行系列化合物的毒性比较具有快速短期、动态、灵活、样品消耗量小、成本低等特点毒性筛选的结果通过定量结构活性分析可指导系列化合物的结构改造,新药发现阶段毒性研究 基于阶段的策略,主要药理学所引起的毒性是指药物直接作用靶标所导致的扩大药理效应。策略：可先评估此种毒性的种属特性及与人的相关性，在通过结构改造和优化选出具有最佳药代特征的化合物，以尽可能地降低与给药剂量密切相关的毒性。,新药发现阶段毒性研究 基于机制的策略,基
12、于主要药理学所引起的毒性,药物的次要药理效应，即对主要药效靶标之外的其它靶标所介导的效应可导致的毒性策略：可通过结构活性关系建模确定某类化合物对主要及次要药理靶标的药效，以便找出保留主要药理活性、但无次要药理活性，从而发现无毒性的化合物。,基于次要药理学所引发毒性研究,新药发现阶段毒性研究 基于机制的策略,化学介导性毒性的发生与某一个（类）特定化学物的理化性质密切相关，但与药物作用的靶标无关，如氧化应激反应、磷脂病或溶血等策略：可采用体外筛选模型确定毒性与化合物的理化性质、结构、代谢物及药效之间的关系，并在此基础上进行结构的优化与筛选.关注化学介导的毒性常与特殊的化学基团和代谢活化过程有关。,
13、基于化学介导性的毒性研究,新药发现阶段毒性研究 基于机制的策略,高通量毒性筛选技术,计算毒理学虚拟筛选技术,根据化合物的毒性和结构特征，建立定量结构活性关系（QSAR）计算机模型来对化学物的各种毒性终点进行预测和筛选基于知识的专家系统（Knowledge-based system)软件：DEREK(急性毒性、致癌、致畸、致突变、刺激性、皮肤敏感性、神经毒性)基于知识的专家系统（Knowledge-based system）软件：Harzard Expert（化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序给出结果）CYP抑制：Cerius ADME；hERG：同源性模型；遗传毒性和致癌性：TOPKA
14、T，CASE，EREK 等；安全性药理：BioPrint,药物早期虚拟筛选程序,用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选，成为in silico-in vitro-in vivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。,早期基本毒性实验技术,体外技术及人类模型的应用不依赖于完整动物，如原代培养的细胞、组织和器官人类组织库、捐献器官、尸检材料等人类胚胎干细胞低等物种的利用植物、细菌、真
15、菌、昆虫或软体动物等秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)斑马鱼(Danio rerio,Zebrafish)物理化学方法与计算机的使用QSAR模型,早期基本毒性试验常用方法,急性毒性固定剂量法 上下法 等QSAR模型和体外细胞毒性数据进行预测体外技术及人类模型不依赖于完整动物，如原代培养的细胞、组织和器官人类组织库、捐献器官等人类胚胎干细胞 代谢模型：METEOR、MetabolExpert、COMPACT 和 META等计算机模型 CYPs体外模型靶器官和靶系统毒性研究：心、肝、肾脏和神经毒性,急性毒性检测方法的选用,急性毒性,上下法,固定剂量法,经典LD50法,标准方法
16、，实验动物数量过多,减少实验动物使用，但不能求得具体的LD50值,减少实验动物及受试物的消耗,能测得具体的LD50值,发现毒理学：,应用于药物研究早期发现阶段，通过毒理学筛 选和评价，及早地发现和淘汰有严重毒性问题不适合开发的化合物，指导合成更安全有效的化合物。主要包括：短期毒性筛选系统；结构-活性关系研究；各种新技术（特别是组学技术）的应用。,药物发现阶段-毒性评价,在合成出一系列新化学物后，药理和毒理学家同时采用快速、低耗、高通量筛选系统进行药效和毒性的同步筛选，找出真正有苗头的候选化合物；在此基础上，确定NCEs的临床前毒性作用机制和定量构效关系,指导合成毒性较低的系列化合物；最后毒理学
17、家再按照该类化合物的毒性机制选出合适的体内动物实验模型，对有苗头的化合物做体内毒性评价；按照上述药物开发模式可尽快得到药物的安全性资料，这样使药物研发的费用降低，周期缩短，动物减少，成功率提高。,药物发现毒理学研究研究程序,根据化合物的毒性和结构特征，建立定量结构活性关系（QSAR）计算机模型来对化学物的各种毒性终点进行预测和筛选 预测生物学终点：急性毒性、致癌、致畸、致突变、刺激性、皮肤敏感性、神经毒性基于知识的专家预测系统（Knowledge-based system)软件：DEREK、Oncologic、HazardExpert（化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序给出预测）基于数
18、据建模的预测系统（Data driven system)TOPKAT、MCASE、PASS、Lazar,计算毒理学虚拟筛选技术,早期基本毒性实验技术,体外技术及人类模型的应用不依赖于完整动物，如原代培养的细胞、组织和器官人类组织库、捐献器官、尸检材料等人类胚胎干细胞低等物种的利用植物、细菌、真菌、昆虫或软体动物等秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)斑马鱼(Danio rerio,Zebrafish)物理化学方法与计算机的使用QSAR模型,早期基本毒性试验常用方法,急性毒性固定剂量法 上下法 等QSAR模型和体外细胞毒性数据进行预测体外技术及人类模型不依赖于完整动物，如原代培
19、养的细胞、组织和器官人类组织库、捐献器官等人类胚胎干细胞 代谢模型：METEOR、MetaboExpert、COMPACT 和 META等计算机模型 CYPs体外模型靶器官和靶系统毒性研究：心、肝、肾脏和神经毒性,急性毒性检测方法的选用,急性毒性,上下法,固定剂量法,经典LD50法,标准方法，实验动物数量过多,减少实验动物使用，但不能求得具体的LD50值,减少实验动物及受试物的消耗,能测得具体的LD50值,实验动物：小鼠;相邻剂量比值：1.3结果分析：AOT425StatPgm 统计软件(EPA开发),上下法检测新化学实体LD50值,典型上-下法急性毒性试验方案,高通量毒性筛选(HTS),药物
20、毒理组学技术的应用,新药早期高内涵毒性筛选,检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导的影响，在实验中获取大量相关信息。毒性特征谱 细胞生物测试系统 HCS分析 细胞分析测试仪3000 最新系统 蛋白片断互补性检定法筛选模型：人类及啮齿动物相应靶器官（肝、肾、心脏和神经系统）的体外培养细胞检测指标：细胞丢失、DNA降解、核大小、细胞骨架紊乱、DNA损伤反应、氧化应激、有丝分裂指标、应激激酶激活、线粒体功能、细胞周期阻滞,细胞系统生物学测试,可开展的研究项目:受试物的死亡百分率试验(剂量范围探索)HR心率节律性 可收缩性形态学,评价方法:斑马鱼是一种敏感的心脏安全性评价的
21、试验系统；心动过缓效应(相当于QT间期延长)具有剂量相关性和剂量依赖性；3.需要必要的桥接性信息，以解释斑马鱼研究数据与临床前及临床适应症之间的相关性。,早期毒性筛选系统 班马鱼试验,基因修饰动物技术的应用,基因修饰动物：包括转基因、基因敲除、人源化基因敲入动物；新药发现阶段：靶标的毒理学TgrasH2，用于非遗传毒性和遗传毒性非经皮给药的药物；TG.AC用于经皮给药的药物；Muta小鼠、Big Blue 小鼠与大鼠、lacZ 质粒小鼠与大鼠、gpt 小鼠与大鼠；可用于药物毒性作用机制、靶标确认、毒性易感性等多个方面的研究,人类胚胎干细胞的应用,人类胚胎干细胞：人源、健康、永生化胚胎干细胞应用
22、于药物筛选和毒性评价将是最直接的效应专家提出从干细胞发展可预测健康安全的新工具；英国首先开发干细胞来检验药物肝脏毒性。,成像技术的应用,MRI=磁共振成像;CT=电脑断层扫描;USG=超声波扫描术y;MRSI=磁共振波谱成像;PET=正电子成像术;SPECT=单光子发射计算机断层扫描;IR=红外;fPET=功能性正电子成像术;fMRI=功能性磁共振成像;OI=光学成像,非侵袭/动物数量减少同一动物的发育 衰老动物用作自身对照同一动物的每天多项研究平行进行解剖和机能评价,高分辨力活体脑扫描：可确定脑多巴胺系统的永久性或可逆性的神经毒性,转化医学的概念,倡导 双向转化(B to B模式),实验室B
23、ench,临床Bedside,基本定义,根本目的,基本特征,以患者的需求为导向(patient driven research process)，开展医学科学实践,把生物基础研究的最新成果快速有效地转化为临床医学技术的过程,转化医学概念的背景,基础研究与临床实际需求之间脱节,NIH的调查报告表明,在解决人类健康问题上取得了很大的进步，但科研领域逐年增加的投入与问题解决之间并不对应，投入多、产出少。,2003年一2006年，美国国立健康研究院(NIH)基因治疗投入l5亿美元 25,000篇研究论文 但是要把这项技术运用到临床治疗之中还有很长的路要走。,“死亡之谷”Valley of Death,
24、基础研究科学家与临床人员缺乏有效的交流与合作 基础研究与临床脱节,“死亡之谷”,转化医学的提出,为改变医学基础研究与临床应用间的脱节，出现了 转化性研究 Translational Research 转化医学 Translational Medicine,Bench to Bedside Translation 实现从“实验室到床边”的转化,Bedside to Bench 实现从“床边到实验室”的转化,将基础研究的成果“转化”为疾病预防、诊断和治疗及预后评估的实际应用。其基本特征是多学科交叉合作针对临床提出的问题，深入开展基础研究，研究成果得到快速应用。,从临床应用中提出新的问题回到实验室，
25、为实验室研究提出新的研究思路和科学问题。,核心内涵旨在致力于弥补存在于实验室研发与临床治疗之间的鸿沟,转化毒理学,转化毒理学：通过毒性作用机制等方面的基础研究，将其转化为政府机构、安评实验室得以应用的新方法、新模型、新信息和新工具，以便解决危害性鉴定、安全性评价和风险评估中所存在的问题。研究目的：将临床前毒性研究发现转化为人体风险的度量指标。将毒理学基础研究与应用研究之间的成果转化与相互桥接作用。,转化毒理学,转化毒理学（Translational Toxicology）产生背景：新药研发成功率和效率下降；大量药物因毒性问题开发失败或撤市、黑框标识；以现代新技术筛选新药数量之多，但新药研发成功
26、率未见明显提高；2007年EPA提出New Vision倡议，带来化学物安全性评价新模式的大讨论；2008年FDA和EMEA接受Critical Path Initial 提出的早期检测肾脏毒性的6种生物标志物。,转化毒理学的成果转化过程,方法与模型建立,方法的确证,制定标准,方法应用,建立体外方法与模型 实验系统:细胞培养、组织培养、非哺乳动物实验系统。新方法、新模型的确证建立相关的确证标准管理部门接受标准的过程-新方法、模型的建立与确证-管理部门对新方法、模型的审查-机构内及机构间的协调与统一-沟通与国际性的协调新方法、模型的应用,药物代谢产物研究概况,FDA和EPA指导原则介绍：药理活性
27、代谢产物（pharmacologically active metabolite）在靶受体具有药理学活性的代谢产物。其活性可能高于、等于或低于母体药物。非比例药物代谢产物（Disproportionate drug metabolite）仅在人体中存在的代谢产物，或人体血浆中浓度高于非临床试验所用动物中浓度的代谢产物。在人体中的非比例药物代谢产物水平高于稳态时母体药物系统暴露量的10%时，均应通过合成以及受试动物给药的方法，进行单独的安全性试验。,临床前代谢产物研究的意义,有助于选择毒理学研究的实验动物；有利于了解母体药物代谢特点与毒性；早期对潜在的重要代谢物进行研究，以便在后期的研究中进行检
28、测；考虑是否人体特有的代谢产物，母体药物及其代谢物的CYP450抑制效应，鉴定主要代谢途径的CYP450 异构型；直接比较人体与动物的生物转化途径，血浆中代谢物谱在特性方面的相似性。,安全性评价相关的代谢研究,确定人与毒理学动物中主要的血液代谢产物确定在随后的毒理学研究和临床研究中是否对其检测有无活性代谢物主要的代谢物具有毒性的代谢物存在化学警醒结构基团目前的化学分析手段可检测极低浓度的化合物，但对含量较低的代谢物的检测，很少出现有助于安全性评价结果解释的情况,评价代谢产物毒性的方法,第一种方法：确认一种在常规毒理学试验中的动物种属，该动物种属能形成充足暴露水平的该代谢产物（与人体暴露量相当或
29、更高），然后在该动物种属中研究药物毒性。第二种方法：如果不能确认一种形成该代谢产物的相关动物种属，则可合成该代谢产物，直接给予动物以进一步的安全性评估。在该方法中，需要建立能在非临床毒理学试验中识别和检测该代谢产物的分析方法。,药物代谢产物毒性试验设计,一种非比例药物代谢产物设计非临床试验时，应考虑以下重要因素：该代谢产物与母体分子的相似性；药理学或化学分类；溶解性；在胃酸pH 下的稳定性；I 相或II 相代谢产物；人体中检测到的相对含量与动物中检测到的含量。药物拟定适应症和患者人群。在为代谢产物设计非临床试验时，还需要考虑拟定的用药疗程以及治疗剂量下的暴露水平。,推荐药物代谢产物的毒性试验,
30、一般毒理试验 评价非比例的高水平代谢产物的潜在毒性，对代谢产物与母体药物间能进行比较研究遗传毒性试验 采用一项检测点突变体外试验和一项检测染色体畸变的试验胚胎-胎仔发育毒性试验 药物人群包括有生育可能的妇女时，代谢产物应进行胚胎-胎仔发育毒性试验致癌性试验 药物连续用药至少6 个月或需间歇用药用于治疗慢性或周期性复发疾病，如果在母体药物的致癌性试验中不能对代谢产物的致癌性进行充分评估，则应该进行代谢产物的致癌性试验,药物代谢产物研究决策流程图,新药微剂量(0期临床试验)研究,期临床试验（人体耐受性和毒性）期临床试验（数百患者中的安全性评价）期临床试验（数千患者中的安全性评价）临床前与临床安全性
31、评价结果之间的相关性探索性IND研究-微剂量试验-(0期)临床试验,微剂量（0期临床试验）研究背景,0期临床试验念的提出源于2004年3月美国FDA)发布的一篇题为“新药发关键路径的挑战与机遇”的报告。FDA对1993-2003年期间批准创新药调查，企业投入的时间和资金越来越多，而批准的创新药数量越来越少。FDA对创新药研发的思路提出观点，希望通过使用更多更有效的研究方法，提高创新药研发的成功率。FDA于2006年1月发布了“探索性IND研究”的指导原则，提出在进行传统的期临床试验之前，开展小规模人体“微剂量”研究的思路，也被称为0期临床试验。,微剂量(0期临床试验)研究介绍,美国FDA于20
32、06年1月发布探索性IND试验的指导原则。EMEA也有类似的微剂量临床试验计划。试验者数目少；用药剂量低，短期服用亚药效学剂量的受试药；所需的临床前实验资料比常规的期临床试验要少（急毒、2周长毒、药代、遗传毒性）。目的是尽早评估人体的药代动力学和药效学特征，以及与临床前实验结果的相关性；可降低新药研发的成本和所需时间,提高成功率。,微剂量（0期临床试验）研究的目的,微剂量研究，可获得以下参数：获得包含蛋白结合率、酶抑制率等的人体药动学数据；药物与靶点的结合情况和相关的药效动力学数据；各种影像学研究手段获得人体组织分布情况；早期从一组候选化合物中确定最有研发价值的一个先导化合物进行期临床试验及后
33、续的研发；尽早了解先导化合物在人体的代谢特征，对于非临床安全性研究的动物选择、提高动物试验结果的预测价值也是非常有意义的。,微剂量的定义与研究方法,微剂量的定义：指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂量的1/100,同时,最大剂量不超过100g的剂量。研究方法：受试者总剂量不超过100 g，在每个受试者最多可分5次给药。包含小于 5次的给药，其最高给药量为100g/次（每受试者总剂量500g）。,支持0期临床试验的非临床试验,药物发现、开发、生产、营销规范化管理（GP）与药品的安全性和质量,user,我国药物GLP研究机构分布图（共43家）,
34、国家成都中药安全评价研究中心四川省天然药物研究所安评中心四川抗菌素研究所四川医学科学院动物研究所,吉林天药科技药物安全评价中心,国家沈阳物安全性研究研究中心辽宁省药品检验所,广州市医药工业研究所安评中心广州新南方安全评价中心,国家上海药物安全评价究中心上海药物研究所安评中心第二军医大学安评中心上海中医药大学上海计划生育研究所,国家药物安全评价监测中心（中检所）国家北京药物安全评价中心（军科院）中国协和医科大学新药安全评价中心北京昭衍新药研究中心中国协和医科大学动物研究所北京市药品检验所,江苏省药物安全评价研究中心苏州西山药物安全评价中心,湖北医药工业研究院安评中心湖北疾病预防控制中心,浙江省医学科学院,山东大学新药安评中心山东医工所安评中心青岛市药品检验所烟台绿叶制药安评中心,昆明药物研究所,中国科学院防护研究院,乌鲁木齐药物研究所,天津药物研究院,郑州大学药物安全性评价中心,重庆中药研究所药物安全性评价中心,谢谢!,Thank You!,
