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1、药物分析,主讲:秦大伟,药物分析,第十章:巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,Company Logo,Contents,Company Logo,一、基本结构与主要性质,环状丙二酰脲类化合物,(一)基本结构,Company Logo,一、基本结构与主要性质,环状丙二酰脲类化合物,(一)基本结构,Company Logo,一、基本结构与主要性质,典型药物,(Phenylbarbital),(barbital),Company Logo,一、基本结构与主要性质,(Secobarbital),戊巴比妥,(Pentobarbital),Company Logo,一、基本结构与主要性质,Comp
2、any Logo,一、基本结构与主要性质,(二)主要性质,性状白色结晶或结晶性粉末溶解度微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂 钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂,1.弱酸性(pKa:7.38.4),Company Logo,一、基本结构与主要性质,一级电离,二级电离,烯醇互变,Company Logo,一、基本结构与主要性质,2.水解反应,Company Logo,一、基本结构与主要性质,巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。,Company Logo,一、基本结构与主要性质,3.与金属离子反应,a.与银盐的反应,巴比妥类药物分子结构中含有酰亚胺基团,在碳酸钠溶液中生成
3、钠盐而溶解,因而可与硝酸银反应,Company Logo,白色难溶性二银盐,与银盐的反应,用这种形式表示也是一样的,Company Logo,一、基本结构与主要性质,3.与金属离子反应,b.与铜盐的反应,巴比妥类药物在吡啶溶液中生成烯醇式异构体,可与吡啶试剂反应形成稳定的配位化合物,产生类似双缩脲的呈色反应,Company Logo,一、基本结构与主要性质,3.与金属离子反应,b.与铜盐的反应,巴比妥类铜吡啶,显色,巴比妥类紫色或紫色沉淀,硫巴比妥类绿色,Company Logo,水,吡啶,部分离子化,有色配位化合物,与铜盐的反应,用这种形式表示也是一样的,Company Logo,一、基本结
4、构与主要性质,c.与钴盐的反应,Co(NO3)2、CoO、Co(Ac)2,异丙胺,无水甲醇或乙醇,Company Logo,d.与汞盐的反应,一、基本结构与主要性质,巴比妥类药物+汞盐白色（可溶于氨试液）,Company Logo,一、基本结构与主要性质,4.香草醛反应(Vanillin),戊巴比妥鉴别：取戊巴比妥10mg，加香草醛约10mg和硫酸2ml，混合后在水浴上加热2min，显棕红色。放冷，小心加入乙醇5ml，即显紫色并变成蓝色。,Company Logo,一、基本结构与主要性质,5.紫外吸收光谱特征,240nm,255nm,A.H2SO4液(0.05mol/L,未电离)缓冲液(一级电
5、离)C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电离),1,5,5-三取代巴比妥类药物不存在二级电离，最大吸收波长不变。,Company Logo,一、基本结构与主要性质,硫代巴比妥的紫外吸收光谱A.HCl液(0.1mol/L)B.NaOH液(0.1mol/L),6.薄层色谱行为特征,Company Logo,7.显微结晶,一、基本结构与主要性质,药物本身晶形,反应产物晶形,Company Logo,二、鉴别试验,(一)丙二酰脲类的鉴别试验,取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液
6、，沉淀不再溶解。取供试品约50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。,银盐反应,铜盐反应,Company Logo,(二)测定熔点,二、鉴别试验,巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点,(三)利用特殊取代基或元素的鉴别试验,利用不饱和取代基的鉴别试验(司可巴比妥钠)利用芳环取代基的鉴别试验(苯巴比妥钠)硫色素反应(硫代巴比妥类),Company Logo,二、鉴别试验,1.司可巴比妥钠的鉴别,I2,褪色,Br2,KMnO4,Company Logo,二、鉴别试验,2.苯巴比妥的鉴别,a.硝化反应,b.硫酸-亚硝酸钠反应,苯
7、巴比妥与NaNO2-H2SO4反应生成橙黄色橙红色,c.甲醛-硫酸反应,苯巴比妥与甲醛-H2SO4反应生成玫瑰红色环,区分苯巴比妥与不含芳环取代的巴比妥类药物。,Company Logo,二、鉴别试验,3.硫代巴比妥类的鉴别硫色素反应,硫代巴比妥类与巴比妥类的区别,以前,Company Logo,三、特殊杂质试验,(一)苯巴比妥,Company Logo,三、特殊杂质试验,Company Logo,三、特殊杂质试验,1.酸度,中间体乙酰化不完全时，与尿素缩合产生的杂质,苯基丙二酰脲,酸性较强,检查方法取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过后，取滤液5ml，加甲基橙指示液1
8、滴，不得显红色,Company Logo,2.乙醇溶液澄清度,三、特殊杂质试验,检查中间体、等乙醇中不溶物。,取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清,3.中性或碱性物质(提取重量法,溶解度差异),副产物：2-苯基丁酰(胺)脲或分解产物 不溶于NaOH T.S.而溶于醚,Company Logo,银量法,(一)银量法(Argentometry)巴比妥类药物在适当的碱性溶液中,易与重金属离子反应,并可定量地形成盐,因而可用银量法进行滴定.在滴定过程中,可以通过生成沉淀进产生的混浊指示滴定终点.但容易出现误差.改用甲醇及3%的无水碳酸钠溶剂系统,采用Ag-玻璃电极系统电位法指示终
9、点,方法改善,为chp2010所用.,Company Logo,四、含量测定,(一)银量法(Argentometry),指示电极(Ag),参比电极(玻璃/甘汞),Company Logo,四、含量测定,(二)溴量法:溴过量,再用KI反应,再用硫代硫酸钠滴定.,司可巴比妥钠测定,取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1min，在暗处静置15min后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝
10、色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.05mo1/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。,Company Logo,四、含量测定,(三)酸碱滴定法(Acid-base titration method),水-乙醇混合溶剂中滴定 胶束水溶液中滴定 非水滴定法,Company Logo,四、含量测定,1.水-乙醇混合溶液,Company Logo,2.胶束水溶液,四、含量测定,正胶束,溴化十六烷基三甲基苄铵Cetyltrimethylbenzylammonium bromide，CTMA氯化四癸基二甲基苄铵Tetradecyldimethylbenzylammon
11、ium chloride，TDBA,Company Logo,四、含量测定,3.非水滴定法,溶 剂：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、三氯甲烷、无水乙醇、苯、吡啶、甲醇-苯、乙醇-三氯甲烷 滴定剂：甲醇钠（钾）、氢氧化四丁基胺 指示剂：麝香草酚蓝,也可以用电位法指示终点,Company Logo,四、含量测定,(四)紫外分光光度法,直接测定的UV法提取分离后的UV法,Company Logo,四、含量测定,注射用硫喷妥钠含量测定,取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于硫喷妥钠0.25g)，置500ml量瓶中，摇匀，量取此溶液用0.4%NaOH溶液定量稀释制成每1ml中约含5g的溶液；
12、另取硫喷妥对照品，精密称定，加0.4%NaOH溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含5g的溶液。用1cm吸收池，于304nm波长处分别测定吸收度，以0.4%NaOH溶液作空白。根据每支的平均装量计算。每1mg的硫喷妥钠相当于1.091mg的C11H19N2NaO2S,Company Logo,四、含量测定,USP24法测定苯巴比妥含量,巴比妥类药物适量，加水使其溶解后，加酸酸化，用三氯甲烷提取巴比妥类药物，三氯甲烷提取液加入pH7.27.5的缓冲液，振摇，分离弃去水相缓冲液层，再用氢氧化钠自三氯甲烷中提取巴比妥类药物，调节碱提取液的pH值，然后选用相应的吸收波长进行测定。,提取后的UV分光光度法
13、,消除干扰,Company Logo,(五)HPLC法五、体内药物分析,Company Logo,第二节 苯并二氮杂卓类药物的分析,地西泮(diazepam),七元亚胺内酰胺环,奥普唑仑,奥沙西泮(Oxazepam),氯氮卓(Chlordiazepoxide),Company Logo,理化性质,通常为白色或微黄色结晶或结晶性粉末；具有一定的熔点。一般不溶或极微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有机溶剂。具有弱碱性；水解性；UV吸收特性。,Company Logo,第二节 苯并二氮杂卓类药物,一、鉴别试验,(一)化学鉴别试验 1.沉淀反应 氯氮卓 橙红色沉淀 阿普唑仑 KBiI4 盐酸氟西泮 也生成
14、橙红色沉淀 氯硝西泮 放置后，沉淀颜色变深，因此可以相互区别。,阿普唑仑+遇硅钨酸 白色沉淀，药典中也用于鉴别。,Company Logo,第二节 苯并二氮杂卓类药物,2.水解后呈芳伯胺反应 氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液(12)，缓缓加热煮沸，放冷，加亚硝酸钠和碱性-萘酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置后颜色变暗。,3.分解产物的反应 有机氯化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成HCl，以5%氢氧化钠溶液吸收，硝酸酸化，显氯化物反应。,Company Logo,第二节 苯并二氮杂卓类药物,4.硫酸荧光反应：苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光(365nm)下显不同的颜色。,Company Logo,(
15、二)UV,第二节 苯并二氮杂卓类药物,Company Logo,第二节 苯并二氮杂卓类药物,(三)TLC,硅胶G薄层板，苯丙酮(3:2)为展开剂，稀硫酸喷雾，105干燥30min，紫外灯下检视荧光斑点,*s,m,w分别表示荧光的强、中、弱,Company Logo,二、有关物质检查,第二节 苯并二氮杂卓类药物,TLC HPLC GC,Company Logo,第六节 含量测定,非水溶液滴定法 非水酸量法 非水碱量法 紫外分光光度法对照品法吸收系数法 高效液相色谱法,Company Logo,第六节 含量测定,一、非水溶液滴定法,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反
16、应顺利地完成。,游离碱类盐,被置换出的弱酸,Company Logo,第六节 含量测定,供试品,+,冰醋酸,10ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml,结果,HClO4滴定,空白试验校正,指示剂,碱性溶液pKb10，冰醋酸中滴定突跃不明显，需加入醋酐，使碱性增强，突跃更明显,Company Logo,应用实例游离弱碱性药物：地西泮、尼克刹米或氯氮卓，基于氮原子的弱碱性可以结晶紫为指示剂，非水溶液直接滴定，终点颜色绿色蓝绿色蓝色不等。氢卤酸盐类药物：加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难电离的卤化汞，再用高氯酸滴定，可用结晶紫、橙黄作为指示剂，或用电位法指示终点。硫酸盐类药物：硫酸为二元酸，但在非水介质中只显示一元酸解离为HSO4-,第六节 含量测定,Thank You!,
