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1、第二章 药效学（pharmacodynamiacs,PD）,2,药效学定义,药物对机体的作用作用机制量效关系临床适应证,3,第一节、药物作用的基本规律,4,一、概念和分类,1.药物作用 与 药物效应（drug action）（drug effect）原发作用-机体机能和形态改变,血管收缩血压升高,NA,-R,药物作用,药物效应,5,2.药物作用分类,按用药目的 对因治疗对症治疗按作用部位局部作用吸收作用按作用先后顺序原发作用直接作用继发作用间接作用,6,2.药物作用分类,按作用机制调节（+、-）例：阿托品抗病原体及抗肿瘤补充不足,7,二、选择性（selectivity）,定义原因意义是药物分类
2、的基础和临床选择用药的依据,选择性是相对的，与剂量密切相关,8,阿托品 M,GlandsEyeSmooth muscleHeartBlood vesselCNS,选 择 性,(Selectivity),(Atropine),9,三、量效关系（dose-effect relashionship）,规律 多数药物在一定范围内剂量药理效应特点 从量的角度,10,1.剂量（dose）-一般关系,定义一般指药物每天的用量。决定血药浓度和药理效应的主要因素。最大有效量（极量）常用量,11,剂量与作用关系示意图,最小有效量（阈剂量）,致死量,最大有效量（极量）,最小致死量,最小中毒量,无效量,12,量效曲线
3、,（1）量反应量效曲线（2）质反应量效曲线,13,（1）量反应,曲线意义评价药物的效应强弱 如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖四个特征性变量 强度（效价）、效能量效变化速度 差异决定效应的要素是剂量,14,效能,量效变化速度,15,16,药物的强度（效价）和效能,强度 表示药物达到一定效应时所需要的剂量。药物间比较时，是指在等效时的量效关系曲线横坐标上各药的剂量。剂量越小，强度越大。效能 是表示药物的最大效应，纵坐标上最大治疗量时的效应。,强度：环戊噻嗪氢氯噻嗪呋塞米效能：呋塞米最大,17,（2）质反应,曲线意义 评价效应或毒性的大小半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）决定效应的因素主要
4、是个体反应差异性,18,19,20,药物安全性指标,治疗指数（T I）TI=LD50/ED50或TI=TD50/ED50安全范围 最小有效量到中毒量的距离。安全指数（SI）LD1/ED99。TI、安全范围、SI 值越大，则药物越安全。,治疗指数,21,22,四、构效关系,R,23,第二节 药物的不良反应,24,两重性（dualism）,药物作用,副作用毒性反应变态反应后遗效应继发反应特异质反应药物依赖性,调节抗病原体及抗肿瘤补充(替代),治疗作用,25,氯仿麻醉1935 二硝基酚减肥1959 反应停事件,历史上的教训,26,氯仿(CHCL3)应用历史及其肝毒性,注：*证实CHCL3具有毒性后仍
5、继续延用了半个世纪,*,27,反应停致畸胎：反应停于1960年前后又被作为治疗妊娠呕吐药物。推荐使用不久，即有短肢缺指、伴有心脏、胃肠道、泌尿道、生殖器官及耳异常畸形儿降生。汉堡大学医院儿科1959年发现1例，1960年发现30例，1961年发现154例，西德共有60008000例。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉美及非洲各国和日本(约100例)等均发现过这种海豹肢畸形儿，各国畸形儿发生率与反应停销售量呈正比关系，成为20世纪最大的药物灾难。,28,1.副作用（side reaction）,定义治疗量、危害较轻，可恢复可预知和预防由药物选择性低造成、与治疗作用可相互转化 例：阿托品,29,阿 托
6、 品(Atropine),M受体阻断药,30,2.毒性反应（toxic reaction）,定义是指药物使机体产生病理变化的损害性反应。原因 用药过多（剂量过大，用药时间过久）危害程度（严重）急毒慢毒（包括三致）,31,3.变态反应（过敏反应）（allergic reaction，anaphylaxis）,免疫异常，与剂量大小无关危害程度（轻或重）,32,4.后遗效应 残存效应 例：巴比妥类“宿醉”5.继发反应（治疗矛盾）二重感染6.特异质反应 特别敏感或特殊反应，遗传异常7.药物依赖性 生理（成瘾性）精神（习惯性）,33,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,34,第三节、药物的作用机制
7、,药物的作用机制（作用原理）何处（作用部位）如何作用分类受体机制非受体机制,35,一、受体机制,（一）受体研究的起源1878 Langley 提出1909 Ehilich提出锁与钥匙模型1933 Clork受体学说1970 N胆碱受体,36,（二）药物-受体作用学说,1占领学说（occupation theory）2速率学说（rate theory）3二态学说（two state theory）或称变构学说（allostearic theory）,37,（三）受体概念,受体、受点、配体,38,（四）分布,胞膜胞浆细胞核,39,（五）受体的特点,特异性 相对敏感性饱和性可逆性,40,（六）药物与
8、受体结合,41,（一）药物与受体结合产生效应的条件,1.特异性结合性：亲和力,反应性：内在活性,激活受体的能力 效能,与受体结合的能力 作用强度,42,43,44,药物据与受体结合反应分类,45,46,47,48,机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体,49,50,（八）受体调节,衰减性调节（受体脱敏）上增性调节（受体增敏）同种调节异种调节,51,（十）跨膜信息传递的受体分类,门控离子通道受体G-蛋白耦联受体酪氨酸激酶受体细胞内受体,52,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化或超极化,53,肽链，7个-螺旋反复穿过
9、细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区,54,配体与细胞外段结合 构型改变酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速产生生物学效应,55,Intracellular Mechanism:Steroid,Effect,56,（十一）跨膜信息传递,57,二、药物作用的非受体机制,影响酶影响离子通道影响转运影响代谢影响免疫理化反应导入基因,58,【目的要求】,掌握药物作用的基本规律和药物作用的受体学说。1.药物作用的类型。2.药物的基本作用。3.药物作用的选择性、量效关系（最小有效量、常用量、极量、最小中毒量、治疗指数、半数致死量、半数有效量、强度、效能等）。4.药物作用的两重性（防治作用与不良反应，副作用、毒性反应、过敏反应、后遗效应等）。5.药物作用的机制：特异性药物与非特异性药物的作用机制。药物作用的受体学说：受体亲和力和内在活性、受体激动剂、部分受体激动剂、受体拮抗剂的概念。,
