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1、经皮给药系统研究进展,山东药品食品职业学院 周广芬,第一节 概述,经皮给药系统(transdermal drug delivery systems,TDDS)又称经皮传递系统。系指药物以一定的速率透过皮肤，经毛细血管吸收进入全身血液循环（体循环）并达到有效治疗浓度，最终产生疗效的一类系统。广义上，经皮给药系统包括软膏、硬膏、贴剂以及凝胶剂、涂剂和气雾剂。通常情况下，TDS专指起全身治疗作用的透皮吸收贴剂，国内称之为贴片。,一、TDDS 的特点,优点：可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；延长有效作用时间，减少用药次数；,一、TD
2、DS 的发展与特点,优点：通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。适用于婴儿、老人或因呕吐不宜口服药物以及长期用药的病人。,第二节 药物的经皮转运及影响因素,药物经皮转运途径影响药物经皮吸收的因素,一、药物的经皮转运途径,1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。对于离子型药物及水溶性大分子，是主要的吸收途径,二、影响药物经皮吸收的因素,皮肤的生理构造药物的理化性质 经皮给药系统,三、影响药物经皮吸收的因素,皮肤的生理构造应用部位病变皮肤 皮肤的温度 皮肤的水合程
3、度“贮库”效应,三、影响药物经皮吸收的因素,药物的理化性质 分子大小：小于1000脂溶性及分配系数：油水分配系数适中药物的化学结构：氢键不超过两个熔点：熔点低的易透过皮肤,三、影响药物经皮吸收的因素,经皮给药系统 根据药物的pKa值，通过改变经皮给药系统的处方组成，调节经皮给药系统介质的pH，或选用与离子型药物电荷相反的物质作为介质或载体形成电中性的离子对，增加非离子型的比例，提高药物在角质层的渗透。此外，也可在处方中使用透皮吸收促进剂提高药物的皮肤通透性，促进经皮吸收。,第三节 经皮给药系统的设计与生产,药物的选择经皮给药系统的类型经皮给药系统的组成及材料 经皮给药系统的制备工艺,一、经皮给
4、药系统药物的选择,经皮给药系统具有缓释和控释的特点，适合于一些生物半衰期短、治疗指数小的药物。大部分药物通过皮肤的渗透性低，只适合于剂量小、药理作用强的药物。作为经皮给药系统的药物应该对皮肤没有刺激性，不产生过敏反应。高熔点药物的透皮速度小，宜选择低熔点的药物。药物的溶解度应适宜，通常药物在油及水中的溶解度均应大于1mg/ml，且油水分配系数适中。药物分子量应小于1000。,二、经皮给药系统的类型,膜控释型 骨架型黏胶型骨架系统均质骨架系统 微孔骨架系统 微贮库型,(一)膜控释型 膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层
5、和防粘层五部分组成。在此系统中，药物贮库黏附在背衬层上，另一面覆盖控释膜，贮库中药物分子通过控释膜释放。控释膜的外层涂有压敏胶，以帮助贴片粘附于皮肤。压敏胶中也可加入药物作为负荷剂量，使药物能够较快达到治疗的血药水平。,(二)粘胶分散型,粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成，药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在背衬层上。药物的释放也由压敏胶控制。,(三)均质骨架系统,此系统中固体药物均匀分散在亲水性或疏水性聚合物骨架中，然后将这种含药聚合物模塑成一个具有一定表面积和厚度的含药圆片，把这种含药的聚合物圆片粘贴到
6、一个药物不透性的塑料背衬及闭合性铝箔上。构成给药系统,(四)微孔骨架系统,此系统由背衬材料、含药微孔骨架、压敏胶层、保护层组成，基本结构是一个内浸药物的多孔性骨架材料。微孔骨架的材料可以是聚氨、聚氯乙烯、聚砜、聚碳酸酯、PVA、纤维酯类、环氧树脂、交联PVP等。,(五)微贮库型,微贮库型TDDS（microreservoirtype TDDS）兼具膜控制型和骨架型的特点。其一般制备方法是先把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，将此系统制
7、成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。,三、经皮给药系统的组成及材料,背衬层主体部分骨架材料控释膜材料压敏胶 保护层,背衬层,无渗透性背衬层在系统中发挥一定强度的支撑作用，保护系统免受外界物质侵入，防止药物流失或皮肤水分蒸发，以提高药物渗透。常用透明或有色的铝箔、聚丙烯、聚乙烯类、聚对苯二甲酸二乙酯（PET）等材料，也经常采用这些材料的复合膜。,主体部分,药库与骨架系统 控释膜 黏胶层,药库与骨架系统,骨架材料的作用是贮存药物和控制药物释放。常用材料中，水不溶性聚合物有硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚异丁烯、醋酸纤维素等。亲水性聚合物包括天然的多糖类化合物如梧桐胶、海藻酸；合成
8、聚合物如聚丙酰胺、聚乙烯醇等。,控释材料,控释膜分为均质膜与微孔膜两种。控释膜控制药物的释放速度。用于均质膜的主要是硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物；用于微孔膜的主要是聚丙烯。,压敏胶,压敏胶（pressure sensitive adhesive，PSA）是指那些在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。起着保证释药面与皮肤紧密接触以及兼作药物贮库或载体材料。良好的压敏胶必须满足：初粘力粘合力内聚力粘基力。常用常用的压敏胶材料包括聚硅氧烷压敏胶、丙烯酸类压敏胶、聚异丁烯压敏胶。,保护层,保护层的作用是指防止胶黏层的粘连，使用前撕去使释放药物。一般选用自由能低的塑料薄膜。如聚乙烯（PE
9、）、聚苯乙烯（PS）、硅化聚氧乙烯、聚丙烯(PP)、聚对苯二甲酸乙酯(PET)等。,四、经皮给药系统的制备工艺,经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要分三种类型：涂膜复合工艺、充填热合工艺及骨架粘合工艺。,第四节经皮给药制剂的研究与评价,体外研究体内研究体外评价体内评价,一、体外研究,皮肤的选择 用人的皮肤进行体外渗透研究无疑是最佳选择，因人的皮肤不易获得，因此常用动物皮肤或人工合成膜代替。虽然不同种属的动物皮肤其渗透能力有差异，但如作为实验研究，国内大部分仍然选择使用方便、易于获得的大鼠皮肤,一、体外研究,离体皮肤的制备 研究中所用皮肤应尽可能使新鲜解离皮肤，从尸体上剥离的皮肤应
10、在12h以内进行，如不立即用于试验，可真空包装后置于-20以下保存备用。动物处死后去毛，剥离皮肤，立即以生理盐水淋洗，除去脂肪层，置于4的生理盐水中保存备用。,一、体外研究,试验装置立式扩散池水平式扩散池流通扩散池,改良Franz扩散池,立式扩散池,立式扩散池的典型例子是改良Franz扩散池，该装置由上下两个杯状磨口玻璃容器对合而成，皮肤样本夹于两室之间，用铁夹固定。上室为供给室，下室为接受室。该装置主要用于贴剂、软膏的体外渗透性的比较研究。,Vilia-Chien扩散池,水平式扩散池,水平式扩散池的典型例子是Vilia-Chien扩散池，该装置由两个对称的玻璃半室组成，每个半室均有恒温水夹套
11、，每室均有磁力搅拌子。皮肤固定在两室之间，铁夹固定。该装置很适合研究液体介质中成分的经皮扩散而不受重力的影响。,流通扩散池,流通扩散池,流通扩散池由两个不锈钢半室叠合而成，皮肤样本固定在两个半室之间，用螺丝钉固定。另配有一玻璃贮藏液管，采用恒流蠕动泵从贮藏液管向接受室定量输入接受液（如4ml/h），由另一侧管流出。这种装置可较好地模拟药物经皮渗透的实际过程。,一、体外研究,接受液的选择 药物通过皮肤角质层后，一般迅速被真皮中毛细血管移除，所以使用的接受介质应保证物质漏槽条件以模拟这一生理现象。常用的接受介质是生理盐水和等渗磷酸盐缓冲液。,二、体内研究,经皮给药系统的体内研究可在动物或人体上进行
12、。动物在体经皮吸收一般方法是：选择合适的用药部位，通常采用动物的腹部和背部，去毛后将TDS贴于适宜的部位，然后间隔一定时间采集血样或尿样分析测定。在人体进行经皮吸收的研究是最直接的方法，但人体研究应在离体研究和动物在体研究的基础上进行。具体方法是：取一定剂量的TDS贴在适宜的部位，然后在一定的时间采集血样或尿样，用灵敏的分析方法予以测定。,三、体外评价,经皮给药制剂的体外评价主要包括含量测定、体外释放度检查及粘贴性能检查等。此外中国药典2010年版二部附录透皮贴剂部分另有重量差异、面积差异及含量均匀度测定等质量控制指标。,四、体内评价,经皮吸收制剂的体内评价主要是测定经皮给药系统的生物利用度。
13、经皮给药制剂的生物利用度的测定方法有血药法，尿药法和血药加尿药法。,第五节经皮给药系统的新进展,以加入经皮渗透促进剂的促渗技术以改变药物物理特性为主的促渗技术以改变药物经皮吸收方法的促渗技术,一、经皮渗透促进剂,有机溶剂类脂肪酸、脂肪醇类氮酮类化合物 吡咯酮类衍生物 亚砜类表面活性剂 中药挥发油,1、有机溶剂类,包括乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇（低分子量）、乙酸乙酯、丁醇、异丙醇。这类低级醇在经皮给药制剂中经常用作溶剂，溶解药物，同时溶胀角质层中的类脂，从而具有一定的促渗作用。其中，丙二醇的促渗作用相对较强，无论是单独使用，还是与其他促渗剂混合使用，都能起到一定的效果。本类促渗剂的缺点是用量
14、大，有挥发性和刺激性。,2、脂肪酸、脂肪醇类,脂肪酸类化合物，如油酸具有类似角质层类脂的结构，容易进入脂质双分子层，增加脂质流动性。此外，油酸对阳离子型药物具有独特的促进效果，它能与这类药物形成离子对结合而进入皮肤。类似的还有亚油酸、肉豆蔻酸以及它们的酯。脂肪醇与短链醇相比，具有与角质层类脂相似的长链结构，增加皮肤角质层类脂的流动性，其用量较短链醇少。,3、氮酮类化合物,月桂氮卓酮（laurocapam），也称Azone。Azone能够扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量，促进溶解在低级醇当中的脂溶性药物的透过。Azone不仅对小分子药物有渗透作用，对蛋白质类、多肽类
15、药物也有促进作用。此外，Azone与其他促进剂合用常有更佳效果，如与丙二醇、油酸等都可配伍使用。,3、氮酮类化合物,对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。透皮作用具有浓度依赖性，有效浓度常在1%6%左右。Azone起效较为缓慢，药物透过皮肤的时滞从2小时到10小时不等，但一旦发生作用，则能持续多日，这可能是Azone自身在角质层中蓄积的结果。,4、吡咯酮类衍生物,吡咯酮类衍生物包括吡咯酮（NP），N甲基吡咯酮（1NMP）等。吡咯酮及其衍生物具有广泛的促渗作用。在低浓度时吡咯酮类选择性进入角质蛋白，在高浓度时影响脂质层流动性和促进药物分配。对极性、半极性化合物的透皮均有效果，但有一定刺激性。
16、,5、亚砜类,(1)DMSO 吸收促进机理：对药物的增溶作用及其对角质层脂质相互作用。缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。(2)癸基甲基亚砜（DCMS）是一种新的促进剂，其促渗作用没有浓度依赖性，在低浓度时有较强的促渗效果。用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。,6、表面活性剂,表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。,7、中药挥发油,挥发油在一些传统外用制剂中
17、作为皮肤刺激药早有应用，如薄荷油，桉叶油，松节油等。这些挥发油作用于皮肤后可不同程度改变皮肤的理化性质及正常生理结构，且能够刺激皮下毛细血管的血液循环，从而增加药物的通透性。其优点是起效快，副作用小。其毒性一般弱于人工合成品。,二、以改变药物物理特性为主的促渗技术,脂质体透皮促渗透技术 传递体透皮促透技术 醇质体透皮技术 非离子囊泡透皮技术 固体脂质纳米粒透皮技术 环糊精包封透皮技术微乳透皮技术,二、以改变药物物理特性为主的促渗技术,1、脂质体透皮促渗透技术 脂质体是由磷脂等类脂形成的双分子层结构的微型小囊，粒径在20-3500nm之间。它由脂质双分子层膜包封而成的中空球状体，又称为脂质双层膜
18、小泡，这种特性使其非常容易穿透皮肤角质层。理论上讲，若将分子直径为100-300nm的药物包封于脂质体中，便能顺利透过皮肤。,二、以改变药物物理特性为主的促渗技术,2、传递体透皮促透技术 传递体能通过传递体膜的高度自身变形并以渗透压差为驱动力，高效地穿过比自身小数倍的孔道的类脂质集体。一般来说，其粒径比脂质体小，约90-500nm，能穿过孔径为其本身1/5-1/10的小孔，透过率和透过量几乎与纯水相当。传递体药物的皮肤透过率可以高达80%以上，含有药物的传递体不仅能穿透皮肤，而且进入血液后，能直接到达靶器官和组织。,二、以改变药物物理特性为主的促渗技术,3、醇质体透皮技术 醇质体是一种新型的具
19、有囊泡结构的经皮给药载体,含有高浓度低分子量的醇,如乙醇、丙二醇、异丙醇等。醇质体能促进药物透过皮肤,并由毛细血管进入人体循环,其机制可能是乙醇一方面改变了角质层脂质分子的紧密排列,增强了脂质流动性,使药物易于穿透;另一方面增强了含醇脂质体膜的柔性和流动性，使含醇脂质体在传递过程中可发生变形，透过紊乱的角质层，增强了渗透能力。,二、以改变药物物理特性为主的促渗技术,4、非离子囊泡透皮技术 囊泡（Vesicles）是具有衣架式的表面活性剂在水中形成的分子有序组合体，呈球形或椭圆形。可以用来包裹亲水性药物，又可以用来包裹亲脂性药物。在透皮吸收机制上与脂质体相类似。在脂质体用于药物载体方面取得很大进
20、展的同时，天然磷脂易氧化变质、易泄漏、价格昂贵等问题引起人们重视。与磷脂相比，非离子表面活性剂化学性质相对稳定，具有不易氧化变质、来源广、可选择性好、价廉等优点。因此在药物输送领域，囊泡成为近几年国内外研究的热点,二、以改变药物物理特性为主的促渗技术,5、固体脂质纳米粒透皮技术 固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是指粒径在101000 nm，以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系
21、统。,二、以改变药物物理特性为主的促渗技术,6、环糊精包封透皮技术 环糊精用于透皮吸收制剂时能改善药物的透皮吸收性，控制药物的释放速度。水溶性环糊精可以促进难溶性药物从疏水性基质释放，提高亲水性软膏药物在水相中的溶解度，从而促进药物释放。常用2-羟丙基-环糊精，2，6-二甲基-环糊精，二甲氧基-环糊精以及-环糊精等。,二、以改变药物物理特性为主的促渗技术,7、微乳透皮技术 微乳(micro emulsion，ME)是水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当的比例混合，自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的分散体系。微乳作为经皮给药载体，促进药物的经皮渗透，一般机制如下：微乳可显著增加难溶性药物的
22、溶解度，在皮肤两侧快速形成较高的浓度梯度，从而大大提高药物的透皮速率，缩短时滞；微乳能增加角质层脂质双层流动性。作为经皮药物载体，微乳具有很多优点，但由于微乳体系粘度低，流动性强，作为透皮药物载体使用起来有其不便。目前，许多研究者提出了微乳凝胶的概念。,三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术,离子导入电致孔（electroporation，EP）超声波技术激光法 微针法无针注射系统,三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术,1、离子导入 离子导入技术（iontophoresis）是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。一些不解离药物如果能在溶液中形
23、成带电胶体粒子（如吸附或离子胶团增溶）亦可采用这一技术给药。目前离子导入经皮给药研究的热点之一是将离子导入与促渗剂或其它物理促渗作用合用增加透皮吸收，降低离子导入的电流。,三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术,2、电致孔（electroporation，EP）当于脂质双分子层或细胞膜上施加高压脉冲电场时，可使之产生暂时性的水性通道，从而增加脂质或细胞膜的通透性。现在EP的促渗透理论是：应用短电脉冲改变了类脂质分子的定向而使分子有序排列，形成新通道而增加渗透性。脉冲电场结束时，类脂质重新恢复其原先的无序定向，从而关闭通道。,三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术,2、电致孔（electropora
24、tion，EP）电致孔法透皮给药具有以下特点：电致孔法是采用瞬时高电压脉冲。对皮肤无损伤，形成的孔道是暂时的、可逆的。电致孔法显著提高离子导入法的透皮给药效率。电致孔采用脉冲方式给药，有利于实现生物大分子药物的程序化给药。,三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术,3、超声波技术 超声波促进药物经皮吸收的作用机制可分为两种：一种为超声波改变皮肤角质层结构，使其重新排列形成空洞。另一种为通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道。,三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术,4、激光法 国内外的研究表明激光能促进药物经皮吸收，但机制尚不清楚。将皮肤反复暴露于Ar-F激光中，其透过性将增加100倍以上,三、以改
25、变药物经皮吸收方法的促渗技术,5、微针法 微针（microneedles）一般指通过微细加工工艺制作的，直径在3080um以上，呈针状结构。微针作为一种新型的药物传递方法，具有无痛、准确、高效的特点。微针可以在皮肤上创造微米级药物运送通道，这些通道要比分子的三维结构还大，因此可以允许大分子药物甚至超级复合物或者微粒通过。,三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术,6、无针头注射系统 无针头注射系统分为无针头溶液注射系统和无针粉末注射系统两种。,三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术,无针粉末注射系统是利用氦气的超高速无针注射系统经皮导入固体药物的方法，将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮，这个系统的最大特点是无需在角质层上做功就可以把固体药物粉末通过皮肤释放到体内。,三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术,无针液体注射系统是通过压力的作用，经装置中的微小细孔将药物溶液打入到皮下或皮内，药物溶液在皮内形成药物贮库，使贮库中的药物缓慢释放和吸收。,1、无针头溶液注射器,2、无针粉末注射器（PowderJact）,END,
