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1、韩淑英,第六章 胆碱受体激动药,cholinoceptor agonists and Acetylcholinesterase,2023/8/24,2,拟胆碱药,一、胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱 M 胆碱受体激动药：毛果芸香碱 N 胆碱受体激动药：烟碱二、胆碱酯酶抑制药（/抗胆碱酯酶药）易逆性抗胆碱酯酶药 如：新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药 如：有机磷酸酯类,重点：掌握乙酰胆碱的M样作用及N样作用毛果芸香碱的药理作用和机制、临床应用,胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists)是一类通过和胆碱受体结合并激动受体，发
2、挥与递质ACh相似作用的药物。,一、M、N胆碱受体激动药,乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)来源1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：,分子中的季铵基团和酯基是药物作用的关键结构在组织中易被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定不易透过血脑屏障,乙酰胆碱作用,M样作用心脏抑制：血管扩张平滑肌：支气管、胃肠道、膀胱、子宫等平滑肌收缩 瞳孔收缩 睫状肌收缩腺体：分泌,N样作用(小、大剂量)神经节兴奋骨骼肌兴奋肾上腺髓质分泌肾上腺素,中枢作用：中枢中存在胆碱能神经元 拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘,2023/8/24,8,A：血管内皮完整,B：血管内皮受
3、损,乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于,醋甲胆碱（乙酰甲胆碱）氨甲酰胆碱（卡巴胆碱 carbachol)与Ach相似，不易被AchE解，故作用较长。醋甲胆碱主要用于口腔干燥症氨甲酰胆碱局部滴眼以治疗青光眼。,生物碱类(M受体激动药)毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)药理作用作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。,1.对眼睛的作用：有三（1）缩瞳（2）降低眼内压（3）调节痉挛,2023/8/24,12,(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,2023/8/24,13,(2)降低眼内压,房水的产生与青光眼,开角型,闭角型青光眼,
4、睫状肌上皮细胞产生,小梁网,前房角,后房角,小梁网,睫状肌上皮细胞产生,瞳孔,静脉窦,后房角,前房角,睫状前静脉,2023/8/24,16,(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,悬韧带松弛,晶状体变凸,2023/8/24,18,调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，看近物清楚，远物模糊由睫状肌收缩所致,2.对腺体作用可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。临床应用1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,青光眼（绿水泛瞳仁）,可分为急性和慢性，症状？重
5、要致盲疾病。闭角型青光眼（充血性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼）治疗:药物治疗 手术治疗。,2023/8/24,21,视野狭窄,2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。4.解救阿托品中毒,2023/8/24,23,不良反应1.眼科局部用药无明显不良反应。2.剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。3.滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。4.暗适应困难：需在夜间开车或从事照明不好的危险职业患者应慎用毒蕈碱,2023/8/24,24,小结,1毛果芸香碱的作用机制：直接兴奋MR，产生M样作用2
6、毛果芸香碱对眼睛的作用：缩瞳、降低眼压、调节痉挛。临床主治青光眼。与扩瞳药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。全身用药可抢救阿托品中毒。,二、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。既可兴奋神经节上的N1受体，又可兴奋骨骼肌上的N2受体，作用广泛而复杂。,烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支卷烟约含半个致死量的烟碱(2030mg)。老年痴呆人？,2023/8/24,26,新期的明的作用机制，作用特点，临床应用，毒扁豆碱作用特点。,第 七 章 抗AChE药,Anti-Acetylcholinesterase and Ch
7、olinesterase reacivators,2023/8/24,27,定义：,能与AchE结合，使AchE活性受到抑制，从而使Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。,2023/8/24,28,胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）,乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE)乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶 acetylcholinesterase,AChE)ChE 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase,BChE),2023/8/24,29,胆碱酯酶,真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞 对Ach特异性高,假性胆碱酯酶 神经胶质细
8、胞 血浆，肝、肾、肠 对Ach特异性低 也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少BchE的人琥珀胆碱易中毒。,2023/8/24,30,ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。11.ppt,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,2023/8/24,32,AchE,Ach-AchE复合物,胆碱,乙酰化AchE,乙酸,Ach,2023/8/24,33,易逆性抗AChE药：,新斯的明、毒扁豆碱,难逆性抗AChE药：,有机磷酸酯类,2023/8/24,
9、34,一、常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine 又名普鲁斯的明）与Ach结构相似,作用特点：,对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。,2023/8/24,35,action and effect1 N样作用：骨骼肌强大兴奋作用 N2最强：（-）chEAch+N2-R 直接激动N2R 运动N释放Ach2 M样作用 胃肠和膀胱平滑肌收缩 较强 心血管心率 瞳孔，眼压，腺体、支气管弱,2023/8/24,36,2023/8/24,37,use1 重症肌无力:自身免疫性疾病一般P.O，重者注射给药。2 术后腹气胀，尿潴留：（+）平滑肌3 阵发性室上性心动过速：
10、心率4 非去极化型肌松药(筒箭毒碱)和阿托品中毒,2023/8/24,38,体内过程 为人工合成品。1.有季胺基团，中枢？对眼睛作用？口服吸收？2.口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。静脉注射有一定危险性。3.在体内部分被假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,2023/8/24,39,给药途径：,除严重和紧急情况需注射给药外，一般多采用口服给药。,注意:仅为对症治疗。过量 胆碱能危象（神经肌肉传导阻滞）,2023/8/24,40,adverse reaction1 M样症状：禁用：机械性肠梗阻，尿路梗阻，支气管哮喘。2胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内
11、反复给药，剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。可用阿托品解救应注意鉴别用量不足或过量 加 依酚氯铵,2023/8/24,41,依酚氯铵特点：抗AchE弱，骨骼肌作用强、快、短用于：诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,2023/8/24,42,毒扁豆碱：（依色林）水溶液不稳定。脂溶性高（叔胺类）口服，注射易吸收，透血脑（CNS）,属中枢性AchE抑制剂,effect and use 类似毛果芸香碱,作用快、强、久，刺激性强用于:青光眼,用阿托品对眼调节麻痹的对抗加速眼恢复。老年痴呆副作用：收睫状肌强痉挛头疼，眼痛,2023/8/24,43,治疗阿尔兹海默病的
12、药物,他克林（tacrine）研究应用早，毒性大，表现为肝损害 多奈哌齐耐受性好，副反应少,2023/8/24,44,二、难逆性抗胆碱酯酶药,(1)农药：剧毒：甲拌磷（3911）、对硫磷（1605）、内硫磷（1059）强毒：敌敌畏（DDVP）、低毒：马拉硫磷（4049）、乐果、敌百虫(2)神经毒剂：如沙林、塔朋和梭曼等,脂溶性高，易挥发，有大蒜臭味,有机磷酸酯类,2023/8/24,46,中毒机制 有机磷酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶，使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。,胆碱酯酶的“老化”（aging）:磷酰化胆碱酯酶的烷氧基断裂，生成更加稳
13、定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，这种现象称为“老化”,2023/8/24,47,【中毒症状】广泛而多样，分急性毒性和慢性毒性。,1急性毒性,轻度：M 中度：M+N 重度：M+N+中枢(先兴奋后抑制昏迷、呼吸中枢麻痹）,2.慢性中毒：神经衰弱和其他,2023/8/24,48,M样作用症状,虹膜括约肌、睫状肌兴奋，腺体分泌增加，平滑肌收缩加强瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；心动过缓，血压下降支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，严重者肺水肿恶心，呕吐，腹痛，腹泻，大小便失禁,2023/8/24,49,M N样作用症状,激动N2受体肌肉震颤，抽搐严重者，肌无力甚至呼吸麻痹 激动N1受体引起交感神经节后
14、纤维兴奋，可出现血压升高,2023/8/24,50,M N中枢症状,对中枢系统先兴奋后抑制出现不安，震颤，谵妄，昏迷血管运动中枢抑制，血压下降呼吸中枢麻痹，致呼吸停止,2023/8/24,51,1.清除和避免再吸收毒物毒物:清洗皮肤；洗胃；导泻，输液。,2.应用特效解毒药(阿托品、解磷定）,（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化,阿托品化的主要表现：一大二干三红四快五消失,（2）必须与胆碱酯酶复活药合用,3 对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。,(敌百虫勿用碱性液洗胃！),【解救原则】,2023/8/24,52,三、胆碱酯酶复活药（cholinesteraserea
15、ctivators）,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性。应用：解救有机磷酸酯类中毒。代表药物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）,使用原则 及早、足量、反复用药.,2023/8/24,53,三、胆碱酯酶复活药,作用机制：含肟基，对磷原子有极强的亲和力,使用原则 及早、足量、反复用药.,2023/8/24,54,碘解磷定解毒作用机制,2023/8/24,55,药理作用 肌注（碘解磷定只能V注射）1.恢复胆碱酯酶活性：与磷酰化AChE结合 PAM-磷酰化AChE复合物 磷酰化解磷定+AchE2.直接解毒作用：与游离的有机磷酸酯结合,氯磷定（PAMCl）,2023/8/24,56,解毒疗效
16、,1.对酶复活效果不同：对内吸磷，马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好；乐果则无效。2.慢性中毒者无效 3.对骨骼肌作用显著，迅速；对植物神经功能恢复较差；对CNS中毒症状（昏迷）有一定改善作用。4.不能对抗体内积聚的Ach的，应与阿托品合用。,N样症状中枢症状M样症状,思 考 题1、毛果芸香碱对眼睛的作用及应用？2、什么叫M样作用及N样作用3、新斯的明对何种组织器官作用最强？其原理是什么？,2023/8/24,58,练习与思考,1将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括约肌上的神经支配），问分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？2在暗室下，分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？,2023/8/24,59,1.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。因为毛直接（+）瞳孔括约肌上的MR，而毒扁豆碱、新斯的明是通过（-）chE，使Ach增多发挥作用的，当神经被切除，Ach无释放，故不能。2.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。因为暗室里，瞳孔散大，括约肌松弛，开大肌收缩，此时，Ach释放量很少，胆碱酯酶抑制剂作用弱。,
