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1、第二十一章 钙通道阻滞药,定义选择性阻滞细胞膜钙离子通道 减少Ca2+内流 细胞内Ca2+,钙离子的生理意义,钙 细胞内第二信使作用 神经细胞兴奋和递质释放 骨骼肌、血管平滑肌收缩 心肌和传导系统兴奋、腺体分泌等钙超载(calcium overload)：细胞内Ca2+细胞损伤组织、器官功能障碍（钙超负荷）,药物+钙通道钙通道蛋白构象改变钙通道自动关闭靶器官细胞内Ca2+产生药理作用,一钙通道的类型：1电压依赖性通道（PDC）开放受膜电位控制2受体调控性通道（ROC）膜上受体激活开放钙通道阻滞药对两种钙通道均有阻滞作用，但对PDC作用更强。现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。,电压依赖的
2、钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型(transient)等，在心血管系统以L及T为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于电压依赖的钙通道的L型。,二钙通道阻滞药分类：（一）选择性钙通道阻滞药：类维拉帕米类：维拉帕米、加洛帕米等 类硝苯地平类：硝苯地平、尼莫地平、尼群 地平、非洛地平、氨氯地平等 类地尔硫卓类：地尔硫卓（二）非选择性钙通道阻滞药：类氟桂利嗪类：氟桂利嗪、利多氟嗪等类普尼拉明类：普尼拉明等类其它类：哌克昔林等,按时间先后分类,第一代:主要影响心脏电生理-维拉帕米、硝苯地平等第二代:高度血管选择性-非洛地平、尼莫地平等第三代:半衰期长
3、,作用持久-氨氯地平,三、对钙通道的作用方式,(一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。,钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点。,(二)频率依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。,(三)受体间的相互影响 二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被
4、药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。反之亦然。,三体内过程：口服吸收迅速完全，但生物利用度较低，几乎都在肝代谢。,四药理作用：1对心脏的作用：A负性肌力作用药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流心肌细胞内Ca2下降心肌收缩力心输出量，心肌耗氧量,B负性频率和负性传导作用药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流窦房结4相除极减慢自律性药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流房室结0相除极减慢传导速度，有效不应期C对缺血心肌的保护作用药物扩张血管心脏前后负荷心肌耗氧,D逆转心室重构作用血管紧张素心室重构（心肌细胞肥厚，（+）非心肌细胞增殖）心肌细胞内Ca
5、2（-）心室舒缩功能 钙通道阻滞药,2对血管的作用：A扩张血管特点：a.主要表现为扩张小动脉b.冠状血管和脑血管很敏感c.扩张血管BP反射性兴奋交感神经心脏兴奋（心肌收缩力，心率）B保护血管内皮细胞C逆转血管重构,3对其他平滑肌的作用松弛对支气管平滑肌作用较为明显，其次为胃肠道输尿管及子宫平滑肌。4改善组织血流的作用：a.抑制血小板聚集b.增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度 5其他作用：a.抗动脉粥样硬化作用b.抑制内分泌腺的作用:如抑制催产素加压素ACTH等分泌,五用途：（一）心脏疾病1心绞痛:a.变异性心绞痛首选 b.稳定型（劳累型）心绞痛 c.不稳定型心绞痛2心律失常3心功能不全4肥厚性
6、心肌病维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。,（二）外周血管疾病1高血压2外周血管痉挛性疾病，如雷诺病（由寒冷及情绪激动等所引起的外周血管痉挛性疾病。）,（三）脑血管疾病1蛛网膜下腔出血2缺血性脑血管病3突发性耳聋4偏头痛（四）其它：支气管哮喘等,六不良反应：1一般反应：颜面潮红，头痛，眩晕，恶心，便秘，心动过缓，水肿等。2严重心血管反应：促心肌缺血作用，负性肌力作用，促心律失常作用，诱发血压骤降等。,维拉帕米(Verapamil),七常用的钙拮抗药,硝苯地平(Nifedipine),地尔硫卓(Diltiaze
7、m),1药物动力学参数：动力学参数 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓口服吸收率（%）90 90 90生物利用度（%）10-20 60-70 20治疗血药浓度（ng/ml）30-300 25-100 50-200蛋白结合率(%)90 90 85消除t1/2(hr)8 5 5代谢部位及产物 肝（活）肝（无）肝（活）排泄（%）消化道 15 10 60 肾 70 90 30,2心血管效应的比较：效 应 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓负性肌力作用 4 1 2负性频率作用 5 1 5负性传导作用 5 0 4扩张血管作用 4 5 3,3治疗应用与不良反应的比较：疾 病 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓心绞痛：稳定型+变异型+不稳定型+心律失常：阵发性室上性心动过速+-+心房颤动扑动+-+高血压+雷诺病+脑血管痉挛（出血后）-+-不良反应发生率（%）10 20 较少2-5注：+很常用，+常用，+可用，-不用,4.其他药物：氟桂嗪，尼莫地平：选择性扩张脑血管，主要用于脑血管疾病。,思 考 题,试述钙通道阻滞药的药理作用和临床用途？,
