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1、,第三十七章 胰岛素及口服降血糖药,Insulin and oral hypoglycaemic drugs,糖尿病：胰岛素绝对或相对不足导致的一种代谢紊乱性疾病1型（IDDM）自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏2型（NIDDM）：B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗,其他特殊类型糖尿病所有继发性糖尿病及病因未明确的糖尿病等,临床表现：三多一少,急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒,慢性并发症：动脉粥样硬化：心、脑 神经病变：多发性周围神经病变 皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染,血糖的调节,食物中的糖甘油、氨基酸 血糖,糖异生,糖 原,胰岛素,肾上腺素
2、、胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素,入胞，氧化、酵解,合成,分解,升高血糖,降低血糖,治疗糖尿病的药物：,胰岛素口服降血糖药,胰岛素（insulin）,来源：动物胰岛素：猪、牛胰腺提取 人胰岛素：基因重组技术生产的 利用大肠杆菌合成，或将猪胰岛素B链30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素 优点：减少过敏反应与胰岛素抵抗 局部注射脂肪萎缩少,药理作用,1、降低血糖：利用生成血糖2、脂肪代谢：促合成，抑分解 游离脂肪酸和酮体3、蛋白质代谢：促合成，抑分解 4、促进钾离子转运进入细胞，降低血钾,5.促生长作用 胰岛素的结构与IGF相似 胰岛素可与IGF-1受体结合 发挥促生长作用,胰岛素作用机制：
3、,膜受体-第二信使,多肽类物质分子大，不易进入靶细胞而只作用于膜受体，通过第二信使而产生生理效应,-S-S-,-S-S-,胰岛素,胰岛素受体,ATP 蛋白质,ADP 磷酸化蛋白质,转运,葡萄糖 载体,葡萄糖,胰岛素作用模式,生物效应,临床应用,1.糖尿病 1型糖尿病；2型糖尿病经饮食和口服降血糖药治疗未获 良好控制；糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏迷和乳 酸性酸中毒伴高血糖时；合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病；全胰腺切除引起的继发性糖尿病。,2.细胞内缺钾,与葡萄糖、氯化钾联合组成GIK，纠正细胞内缺钾，防治心肌梗死时的心律失常。,体内过程,口服无效 皮下或肌内注射
4、T1/2 29分钟 肝肾灭活 尿排出中效及长效制剂：吸收延缓，起效时间推迟，作用维持时间延长（均为混悬剂，不可静注）,主要在肝、肾灭活,胰岛素制剂分类：速效：正规胰岛素（regular insulin）中效：低精蛋白锌胰岛素（NPH）珠蛋白锌胰岛素（GZI）长效：精蛋白锌胰岛素（PZI）单组分胰岛素,不良反应,1、低血糖：胰岛素过量普通制剂表现：饥饿感、出汗，心跳加快，震颤、昏迷，惊厥，休克中长效制剂：多见CNS功能障碍：头痛，精神情绪改变，运动障碍,注意防治：随身携带糖类食品；熟知其前驱或轻微症状，及时处理。严重者应立即静脉注射50%葡萄糖液解救,老年人“无警觉性低血糖昏迷”。,2、过敏反应
5、：多为使用牛胰岛素所致 机制：刺激机体产生IgE等相应抗体。症状：一般轻微而短暂，偶见过敏性 休克。治疗：必要时用H1受体阻断药和糖皮质 激素治疗。,3、胰岛素抵抗（胰岛素耐受性）定义：糖尿病患者应用超过常用量的胰岛素后未 出现明显的低血糖反应，即发生胰岛素耐受。通常超过200u。急性耐受性：诱因；机制；处理方法慢性耐受性：机制；处理方法,胰岛素抵抗（耐受性）,急性耐受：应激状态血中胰岛素拮抗物质血中酮体和脂肪酸pH拮抗胰岛素与受体结合治疗：消除诱因、暂时增加胰岛素用量,慢性耐受性表现：Insulin 200U/日且无并发症者原因：（1）受体前异常（胰岛素抗体与胰岛素结合防止胰岛素向靶部位转运
6、）（2）受体水平变化（数目减少）（3）受体后异常（靶细胞膜上葡萄糖转运系统妨碍胰岛素作用）防治原则：改用抗原性小的制剂 避免间断使用胰岛素 适当调整剂量或加用口服降糖药,4、脂肪萎缩：注射部位，女性多于男性,胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩，改用高纯度胰岛素可减少该反应。,口服降血糖药,磺酰脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏药其他类,磺酰脲类,甲苯磺丁脲(D860,甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide，优降糖）格列吡嗪（gliqridone，糖适平）格列齐特（gliclazide，达美康）,1.降血糖作用 对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血
7、糖作用。作用机制 促进insulin释放 增强insulin作用 抑制胰高血糖素分泌,药理作用,磺酰脲类药理作用,2.抗利尿作用 氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分泌并 增强其作用。3.影响凝血功能 格列齐特和格列波脲可抑制血小板黏附、刺激 纤溶酶原合成、恢复纤溶酶活性，降低微血管 对血管活性胺类的敏感性。,作用机制：,药物+磺酰脲受体 阻滞偶联的ATP敏感的钾通道 钾外流减少 细胞膜去极化 电压依赖性钙通道开放 外钙内流增加 触发胞吐 胰岛素释放增加,也可降低血清糖原含量或增加胰岛素与靶组织的结合能力,细胞膜,氨基酸,葡萄糖,磺酰脲类,+,-,ATP-ADP,cAMP,Ca2+,P,Ca2
8、+,磷酸化,+,K+,K+,膜电位,胰岛素,临床应用,1、糖尿病：胰岛功能尚存的轻、中度2型 对胰岛素产生耐受性者2、尿崩症：氯磺丙脲 0.1250.5g/d,不良反应：1.胃肠道反应 多与剂量有关。偶见肝损伤和胆汁淤积性黄疸。2.低血糖 较少见。氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖。3.其他 少数患者可出现过敏反应：皮疹或红斑等中枢神经系统反应：嗜睡、眩晕、共济失调等血液系统反应：白细胞和血小板减少、溶血性贫血等。,药物相互作用,与血浆蛋白结合率高的药物合用时（消耗性病人）低血糖反应乙醇抑制肝葡萄糖输出低血糖糖皮质激素，噻嗪类利尿药，口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用,返回口服降糖药,双
9、胍类,苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）；甲福明（二甲双胍，降糖片）,药理作用及机制：,降低糖尿病人血糖，对正常人无影响机制：促进组织摄取葡萄糖 降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生 抑制胰高血糖素的释放,临床应用,主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖的患者单用饮食控制无效的 2型糖尿病,不良反应与禁忌症,常见恶心、呕吐、腹泻，口中有金属味等。抑制维生素B12吸收，产生巨幼红细胞性贫血。苯乙福明的不良反应发生率较高，易引起乳酸性酸中毒。乳酸性酸血症、酮血症：原因：糖的无氧酵解，未相应增加有氧氧化禁用于：肝肾功能不良，慢性心、肺功能衰竭，重症贫血，尿酮体阳性，及肾衰者,返回口服降糖药,罗格列酮、环格列酮、吡
10、格列酮、恩格列酮降血糖作用:改善胰岛素抗性；降低血中高胰岛素和三酰甘油水平；增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性。改善脂肪代谢紊乱:激活外周组织游离脂肪酸代谢的调控基因；纠正胰岛素抵抗患者的脂质代谢异常。,Insulin增敏药药理作用,临床作用 本类药主要用于其他降血糖药疗效不佳的2型糖尿病，尤其是有胰岛素抵抗者。可单独应用，也可与磺酰脲类或胰岛素联合应用。不良反应 低血糖发生率低。常见嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症状等。,Insulin增敏药,-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖,单用或合用治疗轻中度2型糖尿病机制：抑制-葡萄糖苷酶，减慢糖类水解及产生葡萄糖速度，延缓葡萄糖吸收,返回口服降糖药,该类药
11、物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。,不良反应:主要为胃肠道反应。临床应用:由于降血糖作用较弱，主要用于轻、中度2型糖尿病患者，尤其适用于老年患者。,口服降血糖药其他类瑞格列奈,刺激胰岛分泌胰岛素而发挥作用。降血糖作用为格列本脲的3 5倍。口服吸收迅速，肝内代谢，t1/2为1 h。瑞格列奈是新型的非磺酰脲类口服降糖药。餐时血糖调节药与其他口服降糖药结构均不同机制：模仿胰岛素生理性分泌用于：2型糖尿病，老年患者，糖尿病肾病 对磺酰脲类过敏者可使用,降血糖作用,正常人 较强 有 无糖尿病人 强而快 明显 明显无胰岛功能者 有效 无效 有效,主要机理 补充胰岛素 促胰岛素释放 促组织利用G,适应症,各型糖尿病,胰岛功能尚存30%轻、中型肥以上之轻、中型胖者糖尿病,不良反应,低血糖 胃肠反应（轻）胃肠反应（重）过敏 过敏 乳酸血症 耐受性 肝、血液损害 酮血症,用法 PO PO,V,H,胰岛素 磺酰脲类 双胍类,三类降血糖药比较,1.简述胰岛素、口服降糖药的适应证及其不良反应。2.试述磺酰脲类药物的药理作用。3.简述降血糖药的分类，每类请举出一个代表药。4.胰岛功能完全丧失的糖尿病，应用什么药治疗？,复习思考题,
