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1、,血液的生物化学,Hemal Biochemistry,第十六章,2,掌握：非蛋白氮(NPN)、2,3-BPG支路的概念；血浆蛋白质的种类；血浆蛋白质的生理功能；红细胞糖代谢的两条代谢途径；血红素生物合成的原料、部位和限速酶。熟悉：血液的组成；血浆蛋白质的性质；红细胞内糖代谢的生理意义。了解：血浆胶体渗透压的概念；血红素生物合成的调节。,学 习 目 标,3,概 述,血液由液态的血浆与混悬在其中的红细胞、白细胞和血小板组成。正常人体的血液总量约占体重的8%，其中血浆占全血体积的55%60%，其余为有形成分。正常人血液的含水量约为77%81%，比重为1.0501.060，它主要取决于血液内的血细胞
2、数和蛋白质的浓度。血液的pH为7.400.05，渗透压在37时约为7.70102kPa。血浆含水约为93%95%，其余为固体成分，包括无机物和有机物两大类，组成非常复杂。,4,无机物：以离子形式存在，包括一些阳离子和阴离子。重要的阳离子有Na+、K+、Ca2+、Mg2+，重要的阴离子主要有Cl-、HCO3-、HPO42-等。作用：维持血浆晶体渗透压、酸碱平衡以及神经肌肉的正常兴奋性等方面起重要作用。有机物：包括蛋白质、非蛋白质类含氮化合物、糖、脂类及微量的酶、维生素、激素等。非蛋白氮(NPN)：非蛋白质类含氮化合物主要有尿素、肌酸、肌酸酐、尿酸、胆红素和氨等，它们中的氮的总称。,第一节,血浆蛋
3、白质,Plasma Proteins,6,一、血浆蛋白的分类与性质,血浆蛋白质是指血浆中含有的蛋白质，是血浆中的主要的固体成分。它在血浆中的正常含量为6075g/L。血浆蛋白质种类很多，目前已知的有200多种，含量差异很大。,通常按来源、分离方法和生理功能将血浆蛋白质分类。分离蛋白质的常用方法包括电泳(electrophoresis)和超速离心(ultra centrifuge)。,（一）血浆蛋白质的分类,7,按照分离方法，通过醋酸纤维薄膜电泳将血浆蛋白质分为：,2球蛋白,清蛋白(albumin),1球蛋白(globulin),球蛋白,球蛋白,8,血清蛋白电泳图谱：,9,清蛋白是人体血浆中含量
4、最高的蛋白质，约占血浆总蛋白的50%，浓度为38-48g/L，由肝细胞合成。球蛋白的浓度为15-30g/L。临床上常用血浆中清蛋白与球蛋白浓度的比值(A:G比值)反映肝功能状况。正常情况下，A:G比值为(1.5-2.5):1，肝疾患的病人，肝合成清蛋白能力降低，血浆A:G比值下降。,10,按照血浆蛋白质来源：,一类是血浆中的固有成分，是由各种细胞组织分泌进入到血浆中的，对于血浆的功能必不可少，我们称其为血浆功能蛋白质：如各种转运蛋白、生长调节因子、补体、抗体、凝血酶原等。这类蛋白质的量和质的改变反映了机体代谢方面的变化。另一类血浆蛋白质是在细胞组织更新或遭到破坏时漏入血浆的，如淀粉酶、转氨酶、
5、血红蛋白等，这类蛋白质在血浆中的出现或含量的升高，往往反映了有关细胞组织的更新、破坏或细胞膜通透性的改变。,依据生理功能将血浆蛋白质分类：,12,1.绝大多数血浆蛋白在肝合成，如清蛋白、纤维蛋白原和纤粘连蛋白等，少数由内皮细胞合成。还有一定量的血浆蛋白由其他组织细胞合成，如-球蛋白是由浆细胞合成。2.血浆蛋白的合成场所一般位于粗面内质网的多核糖体上。先以蛋白前体的形式出现，后经翻译后修饰加工，如去信号肽、糖基化、磷酸化。3.除清蛋白外，血浆蛋白大多是糖蛋白，含有N或O连接的寡聚糖链。,（二）血浆蛋白质的性质,13,4.在循环过程中，各种血浆蛋白均有自己特异的半衰期。正常成人清蛋白的半衰期为20
6、天，而结合珠蛋白的半衰期仅为5天左右。5.许多血浆蛋白呈现多态性(polymorphism)，多态性是孟德尔式或单基因遗传的性状。即指在人群中有两种或两种以上发生频率不低于1%的表现型。ABO血型物质是最典型的例子，另外结合珠蛋白、运铁蛋白、铜蓝蛋白和免疫球蛋白等都有多态性。研究血浆蛋白质的多态性对遗传学和临床医学均有一定意义。,14,二、血浆蛋白的功能,（一）维持血浆胶体渗透压,水及电解质等小分子物质可自由通透微血管壁，但呈胶体状态的蛋白质分子则不能随便通透，呈现胶体渗透压。血浆中的蛋白质，特别是清蛋白是维持血浆胶体渗透压的主要成分。由于清蛋白的分子量小（69kDa），在血浆内的总含量大、摩
7、尔浓度高，加之在生理pH条件下，其电负性高，能使水分子聚集其分子表面，故清蛋白能最有效地维持胶体渗透压。清蛋白所产生的胶体渗透压大约占血浆胶体总渗透压的75%80%。,15,正常人血浆胶体渗透压的大小，取决于血浆蛋白质的摩尔浓度。由于血浆蛋白质的摩尔浓度高于组织液，因而血浆蛋白质的胶体渗透压略高于组织液中的胶体渗透压。血管内外的这一胶体渗透压的差别，是血管内得以保留液体，并将组织间隙的一部分水吸入血管内的有效渗透压。当血浆蛋白质浓度降低时（如营养不良），胶体渗透压下降，不能将组织间隙的水吸入血管中，组织间隙潴留过多水分导致组织水肿。同样，当肝功能衰退时，肝制造清蛋白的能力降低，同样可导致浮肿、
8、腹水。,16,（二）维持血浆正常pH值,血液中的血浆蛋白质和无机化合物调节着机体的酸碱平衡，维持血液恒定的pH值。占血浆固体成分中最多的是血浆蛋白质，是两性电解质。大部分血浆蛋白质的等电点在4.67.3之间，而正常血液的pH为7.400.05，故大部分血浆蛋白在血液中是弱酸。它们一部分以酸分子形式存在，一部分以弱酸盐形式存在。血浆蛋白盐与相应蛋白形成血液的一种缓冲系统，参与维持血浆正常的pH。,17,（三）运输功能,血浆蛋白质分子的表面上分布有众多的亲脂性结合位点，脂溶性物质可与其结合而被运输。血浆蛋白还能与易被细胞摄取和易随尿液排除的一些小分子物质结合，防止它们从肾丢失。此外血浆中还有皮质激
9、素传递蛋白、运铁蛋白、铜蓝蛋白等。这些载体蛋白除结合运输血浆中某种物质外，还具有调节被运输物质代谢的作用。,18,举例：,清蛋白能与多种配体结合：自由脂肪酸、类固醇激素、胆红素及Ca2+、Cu2+等；还能与一些药物结合，增加其水溶性而易于转运：磺胺、青霉素、阿司匹林等。运铁蛋白是铁的转运载体，一分子运铁蛋白可与两个Fe3+结合。自由铁离子对机体有毒，与运铁蛋白结合后即无毒性；还可防止铁离子自肾丢失；可将铁运至骨髓的幼稚红细胞，并与后者表面的特异膜受体结合，有利于铁进入幼稚红细胞，作为合成血红蛋白的原料。脂蛋白：主要运输脂类。,19,（四）免疫作用,血浆中的球蛋白是含量最多的球蛋白，亦称免疫球蛋
10、白，具有防御作用。血浆中的免疫球蛋白：IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，又称为抗体，是人体受到细菌、病毒或异种蛋白质等刺激后，由浆细胞产生的一类具有特异性免疫作用的球状蛋白质。免疫球蛋白能与刺激它产生的抗原特异性地结合，形成抗原抗体复合物，在体液免疫中起至关重要的作用。此外，血浆中还有一组协助抗体完成免疫功能的蛋白酶补体。补体被抗原抗体复合物激活后，能使细胞膜表面发生改变，并导致细胞溶解，有协助杀伤细菌、肿瘤细胞等功能。,20,（五）催化作用,血浆中的酶称作血清酶。根据血清酶的来源和功能，可分为以下三类：,1、血浆功能酶:这类酶主要在血浆发挥催化功能。如凝血及纤溶系统的多种蛋白水解酶，都
11、以酶原的形式存在于血浆内，在一定条件下被激活发挥作用。血浆功能酶大多由肝合成后分泌入血，并在血浆中发挥催化作用。,21,2、外分泌酶：外分泌腺分泌的酶类包括胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶和唾液淀粉酶等。在生理条件下这些酶少量逸入血浆，其催化活性与血浆的正常生理功能无直接关系。但当这些脏器受损时，逸入血浆的酶量增加，血浆内相关酶的活性增高，在临床上有诊断价值：如急性胰腺炎时，血、尿淀粉酶升高。3、细胞酶：存在于细胞和组织内，参与物质代谢的酶类。随着细胞的不断更新，这些酶可释放入血，正常时在血浆中含量甚微。这些酶大部分无器官特异性，小部分来源于特定组织，表现为器官特异性。当特定器官病变时，
12、血浆内相应酶活性增高，可用于临床酶学检验。,22,（六）营养作用,每个成人3L左右的血浆中约有200g蛋白质。体内的某些细胞，如单核吞噬细胞系统，吞饮血浆蛋白质，然后由细胞内的酶类将吞入细胞的蛋白质分解为氨基酸参入氨基酸池，用于组织蛋白质的合成，或转变成其他含氮化合物。此外，蛋白质还能氧化分解供应能量。,23,（七）凝血、抗凝血和纤溶作用,血浆中存在众多的凝血因子、抗溶血及纤溶物质，它们在血液中相互作用、相互制约，保持循环血流通畅。当血管损伤、血液流出血管时，凝血因子促使血液形成凝块，即发生血液凝固，以防止血液的大量流失。另外，一些血浆蛋白可溶解血液凝块，如血纤溶酶原经血纤溶激活酶激活后，具有
13、溶解纤维蛋白的作用，防止血栓形成，保证血流畅通。,24,（八）血浆蛋白质异常与临床疾病,由于血浆蛋白质有多方面功能，在维持人体正常代谢中有重要作用，所以测定血浆总蛋白及其各组成成分的含量，有助于诊断和治疗某些疾病。,风湿病肝疾病多发性骨髓瘤,多发性骨髓瘤血浆蛋白电泳图谱,第二节红细胞代谢,Metabolism of Red Blood Cells,26,红细胞的代谢特点,红细胞是血液中最主要的细胞，它是在骨髓中由造血干细胞定向分化而成的红系细胞。在成熟过程中，红细胞发生一系列形态和代谢的改变。红细胞发育至中幼红细胞之前与一般体细胞相同：有细胞核及一般细胞器，能合成核酸、蛋白质，可通过有氧氧化获
14、得能量，具有分裂繁殖能力。到晚幼红细胞则失去复制DNA的能力，不再分裂。网织红细胞已无细胞核及DNA，不能合成RNA，但残存少量RNA及线粒体，尚能合成少量蛋白质及通过有氧氧化供能。成熟红细胞已无细胞器，既不能合成蛋白质，也不能进行有氧氧化，只保留与其功能相适应的少数过程。,红细胞成熟过程中的代谢变化,注：“+”，“-”分别表示该途径有或无；*晚幼红细胞为“-”。,28,一、红细胞中糖代谢的特点,红细胞在成熟过程中，细胞器及亚细胞器结构逐渐消失，伴随而来的是代谢功能的逐渐丧失，只保存对其生存和功能发挥至关重要的糖无氧酵解和磷酸戊糖旁路两条代谢途径。血循环中的红细胞每天大约从血浆摄取30g葡萄糖
15、，其中90%95%经糖酵解途径和2,3-二磷酸甘油酸支路进行代谢，5%10%通过磷酸戊糖途径进行代谢。意义：红细胞依赖这两条代谢途径为其提供能量和还原当量，以保持红细胞膜和血红蛋白的完整性，完成红细胞的功能。,29,（一）红细胞的能量供应,成熟红细胞通过糖酵解供能，葡萄糖是红细胞的主要能源物质。红细胞膜上有不依赖胰岛素的葡萄糖转运蛋白，它可使葡萄糖易化扩散入红细胞内。葡萄糖在红细胞内主要通过糖酵解和2,3-二磷酸甘油酸(2,3-BPG)支路进行代谢。,30,红细胞中存在催化糖酵解所需要的所有的酶和中间代谢物，糖酵解的基本反应和其他组织相同。糖酵解是红细胞获得能量的唯一途径，每摩尔葡萄糖经酵解生
16、成2mol乳酸的过程中，产生2molATP，通过这一途径可使红细胞内ATP的浓度维持在1.85103mol/L水平。,1.糖酵解,31,ATP的功能：,主要用于维持红细胞膜上的离子泵的正常功能，以维护细胞膜可塑性、谷胱甘肽的生成、核苷酸的补救合成等。红细胞膜上的钠泵通过消耗ATP，泵入钾离子，泵出钠离子，才能保持红细胞的离子平衡以及其双凹盘状的特定形态。红细胞的钙泵也需消耗ATP，缺乏时细胞膜上的钙离子聚集并沉积于膜上，使膜失去柔韧性而趋于僵硬，降低应变能力。成熟红细胞不能合成脂类，但红细胞膜上的脂类不断地和血浆脂蛋白中的脂类进行交换而更新。这是一种耗能的过程，当缺少ATP时其更新受阻，红细胞
17、膜可塑性降低，易被破坏。,32,2、2,3-二磷酸甘油酸(2,3-BPG)支路：,红细胞内糖酵解途径还具有其特有的侧支循环，分支点在1,3-二磷酸甘油酸(1,3-BPG)，在二磷酸甘油酸变位酶(BPGM)催化下，1,3-BPG转变为2,3-BPG.在二磷酸甘油酸磷酸酶(BPGP)催化下，2,3-BPG的2位上的磷酸酯键被水解，生成3-磷酸甘油酸。整个反应是一个耗能的过程，反应不可逆。,33,葡萄糖,1,3-BPG,3-磷酸甘油酸,2,3-BPG,2,3-BPG 磷酸酶,二磷酸甘油酸变位酶,3-磷酸甘 油酸激酶,乳酸,反应过程,34,正常情况下，2,3-BPG对二磷酸甘油酸变位酶的负反馈作用大于
18、对3-磷酸甘油酸激酶的抑制作用，所以2,3-二磷酸甘油酸支路仅占糖酵解的15%50%，但是由于2,3-BPG磷酸酶的活性较低，2,3-BPG的生成大于分解，造成红细胞内2,3-BPG升高。红细胞内2,3-BPG不仅是红细胞内储存能量的一种形式，而且能增加氧合血红蛋白的放氧。,35,2,3-BPG可特异性地与去氧血红蛋白结合，进入22四聚体中心空隙的两个亚单位之间，使两个亚基保持分开状态、处于脱氧构象，从而降低Hb对氧的亲和力，这对Hb功能发挥起重要作用。贫血和肺气肿病人的红细胞，可代偿性的生成大量2,3-BPG，有利于组织获得更多的氧。,36,红细胞内磷酸戊糖途径的代谢过程与其他细胞相同，主要
19、功能是产生NADPH。NADPH是维持体内巯基酶和膜蛋白还原性的主要物质，可以对抗氧化剂，保护细胞膜蛋白、血红蛋白和酶蛋白的巯基等不被氧化，从而维持红细胞的正常功能。在红细胞中主要用于谷胱甘肽和高铁血红蛋白的还原。,（二）磷酸戊糖途径为红细胞提供还原当量NADPH,37,每天约3%血红蛋白自我氧化为高铁血红蛋白而无法携带氧气，NADPH是NADPH-高铁血红蛋白还原酶的辅助因子，参与使高铁血红蛋白还原为血红蛋白的反应。Hb的自我氧化伴随着超氧化物生成，自发歧化或经超氧化物歧化酶催化生成过氧化氢，可与超氧化物反应生成氢氧根自由基，使蛋白质中的必需巯基氧化，或使红细胞膜中的脂类过氧化，造成红细胞溶
20、解或蛋白质沉淀。清除这些氧化剂需要消耗还原型谷胱甘肽(GSH)，而生成氧化型谷胱甘肽(GSSG)。红细胞中的NADPH能维持细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)的含量，在谷胱甘肽还原酶催化下，将GSSG还原为GSH，使红细胞免遭外源性和内源性氧化剂的损害。,38,谷胱甘肽的氧化与还原及其有关代谢:,39,成熟红细胞的脂类几乎都存在于细胞膜。成熟红细胞已不能从头合成脂肪酸，但膜脂的不断更新却是红细胞生存的必要条件。红细胞通过主动参入和被动交换不断地与血浆进行脂质交换，维持其正常的脂类组成、结构和功能。,红细胞中的脂代谢,40,二、血红素的合成与调节,珠蛋白，血红素(heme),血红素的合成珠蛋白的合成
21、血红蛋白的合成,血红蛋白的组成:,血红蛋白的合成包括:,血红蛋白是红细胞最主要的成分，约占其湿重的32%，是血液运氧功能的物质基础。它是一种含有血红素辅基的色素蛋白质。,41,（一）血红素的生物合成,合成的组织和亚细胞定位：,参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。,合成原料：,甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+,合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而中间阶段在胞液内进行。,合成部位：,42,血红素合成过程：,-氨基-酮戊酸(-aminolevulinic acid,ALA)的合成：,+,琥珀酰CoA,甘氨酸,43,反应部位在线粒体内；催化此反应的酶是ALA合酶(ALA
22、synthase)，其辅酶是磷酸吡哆醛。此酶是血红素合成的限速酶，受血红素的反馈调节。ALA生成后从线粒体进入胞液。,44,胆色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：,在ALA脱水酶(ALA dehydrase)催化下，二分子 ALA 脱水缩合生成一分子PBG。,45,尿卟啉原与粪卟啉原的生成：,4x 胆色素原,线状四吡咯,尿卟啉原,粪卟啉原,反应部位：胞液,反应生成的粪卟啉原再进入线粒体。,46,血红素的生成：,反应部位：线粒体,粪卟啉原,原卟啉原,原卟啉,血红素,与Fe2+鳌合,48,合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸、F
23、e2+等小分子物质；合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。,血红素合成的特点：,49,是血红素合成的限速酶；受血红素反馈抑制；高铁血红素强烈抑制；某些药物，如巴比妥、灰黄霉素等及固醇类激素，如睾酮在体内的5-还原物可诱导其生成。,（二）血红素生物合成的调节：,ALA合酶：,50,与原始红细胞相互作用，促使它们增殖和分化，加速有核红细胞的成熟以及血红素和Hb的合成，是红细胞生成的主要调节因子。,可被血红素、重金属等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂(如谷胱甘肽)。,ALA脱水酶与亚铁螯合酶：,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)：,51,血红素合成后，从线粒体转运到胞液，在骨髓的有核红细胞及网织红细胞中，与珠蛋白结合成 血红蛋白。珠蛋白的合成同一般蛋白质的合成，其合成受血红素调控，血红素的氧化产物高铁血红素能促进血红蛋白的合成。,血红蛋白的合成：,52,糖代谢：以糖酵解为主，提供能量；磷酸戊糖途径产生的NADPH经氧化酶的电子体系使O2 还原产生超氧阴离子、H2O2、OH等自由基，起杀菌作用。脂代谢：不能从头合成脂肪酸；可将花生四烯酸转变成血栓素、前列腺素、白三烯等活性物质。氨基酸和蛋白质代谢：粒细胞中,氨基酸的浓度较高，由于成熟粒细胞缺乏内质网，故蛋白质合成量很少。而单核吞噬细胞的蛋白质代谢很活跃，能合成多种酶、补体和各种细胞因子。,二、白细胞代谢,
