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1、血液透析中的抗凝问题,抗凝是血液透析顺利进行的必要保证,MHD患者存在凝血亢进和血小板的活化，从而导致机体处于高凝状态。,患者血液与穿刺针、静脉内插管、血路管及透析器膜等体外循环装置的内表面相接触，而这些表面均有不同程度的致凝血性，引起透析凝血，尤其在动、静脉壶内，血液与空气接触更易发生凝血。,血透的凝血过程 血浆蛋白附着于血透管路内表面血小板发生黏附、聚集产生血栓素A2激活凝血级联反应凝血酶形成纤维蛋白沉积,透析抗凝是血液透析技术的重要组成部分。适当的抗凝不仅能减少透析器凝血和患者失血，而且保证了透析的充分性。,保证体外循环的血液不发生凝固阻止纤维蛋白原附着于透析膜使清除率下降避免过度抗凝、
2、引起或加重出血,编号 同义名 因子I 纤维蛋白原 因子II 凝血酶原 因子III 组织凝血激酶 因子IV Ca 2+因子V 前加速素 因子VII 前转变素 因子VIII 抗血友病因子 因子IX 血浆凝血激酶 因子X Stuart-Prower因子 因子XI 前质血浆凝血激酶 因子XII 接触因子 因子XIII 纤维蛋白稳定因子,按国际命名法编号的凝血因子,X Xa（V+Ca 2+）凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 变化方向 催化方向,凝血过程的三个阶段简图,1阶段：即因子X激活成Xa；2阶段：因子II激活成Ia3阶段：因子I转变成Ia,评估患者凝血功能、有无出血倾向选择合适的抗凝方法,全
3、血凝血试验,部分凝血活酶时间（WBPTT）活化凝血时间（ACT）试管法凝血时间（LWCT）,全血部分凝血活酶时间（WBPTT）,具体方法：取血标本0.4ml，加入肌动蛋白FS试剂用以加速凝血过程，置入37C水浴箱中30秒，而后每5秒钟倾斜一次试管直至血液凝固。,活化凝血时间（ACT）,具体方法：采集血液标本0.4ml于试管中，加入硅藻土来加速凝血过程，余操作同前。其重复性要低于WBPTT。,试管法凝血时间（LWCT）,具体方法：在常温下采血0.4ml放入玻璃试管中，每30秒钟反转试管一次直至血液凝集，记录时间。,血液透析抗凝血时间的目标值,肝素量及输注速度需根据不同患者、不同肝素半衰期、不同敏
4、感性来调整，密切监测凝血时间,抗血栓形成作用强出血危险性小局限于透析器中监测简便易行无不良反应有拮抗药物,理想的抗凝剂（方法）,肝素,肝素钠系自猪的肠黏膜或牛肺中提取精致的一种硫酸氨基葡聚糖的钠盐。属黏多糖类物质。平均分子量12000。抗凝机理：主要通过与抗凝血酶（AT-）结合，阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。,无论肝素还是低分子肝素本身没有抗凝作用，必须依赖患者体内抗凝血酶，才能具有抗凝疗效。,X Xa（V+Ca 2+）凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 变化方向 催化方向,凝血过程的三个阶段简图,1阶段：即因子X激活成Xa；2阶段：因子II激活成Ia
5、3阶段：因子I转变成Ia,肝素抗凝,血液透析关键技术防止体外循环凝血的标准方法,肝素抗凝方法,常规肝素持续注入法常规肝素间歇注入法小剂量肝素抗凝法局部肝素化法低分子肝素化法,肝素持续输注法,给予首剂肝素量，全身肝素化（如2000u）持续向动脉管路内输注肝素每小时监测凝血时间（WBPTT、ACT、LWCT）透析结束前1小时停止肝素输注,肝素间歇给药法,给予首剂肝素量（如4000u）每小时监测凝血时间如果WBPTT或ACT少于基础值150%或LWCT未超过20分钟，则追加肝素10002000u，30分钟后再测凝血时间,增加首剂量减少首剂量,肝素输注速度,平均约1200u/h可波动在5003000u
6、/h,透析器预冲透析器中留有气泡肝素输注管路未预冲或预冲不充分肝素应用肝素首剂量不足肝素泵启动延迟肝素管路上的夹子未打开血管通路血流量不足管路过度再循环由于血流量不足或机器报警而频繁中断血流,操作过程中引起凝血的因素,促凝血的因素,低血流量高血细胞比容高超滤率血液制品输入脂肪制剂输入使用动静脉壶（空气暴露、气泡形成）,凝血征象,透析中血液发黑透析器中有阴影或黑色条纹动静脉壶中出现泡沫、凝块血液迅速充满传感监测器动脉端口血凝块,小剂量肝素抗凝法,适应症：低、中度出血危险的患者肝素的首次剂量750U（波动在300-2000u）3分钟后复测WBPTT或ACT剂量为600U/h（波动在200-2000
7、u）监测WBPTT或ACT选择持续静脉注入直至血透结束。,局部体外肝素抗凝法,不给首剂肝素动脉段持续注入肝素静脉段持续注入鱼精蛋白维持透析器内LWCT为30分钟左右,局部肝素化,每小时肝素量（mg）=0.003QB60(QB为血流量/min)肝素与鱼精蛋白比例 ARF为1:1 CRF为1:1.21.5,硫酸鱼精蛋白,可分解肝素与抗凝血酶的结合，从而消除其抗凝作用。注射后0.5-1分钟即能发挥止血效能。作用持续约2小时。用法用量：缓慢静推。一般以每分钟0.5ml的速度静推，在10分钟内注入量以不超过50mg为度。,注意事项,反跳现象 肝素-鱼精蛋白复合物不稳定，在血浆蛋白酶的作用下，鱼精蛋白分解
8、速度快于肝素，使得游离出的肝素抗凝作用再现，引起出血,鱼精蛋白可引起过敏反应心动过缓血压下降呼吸困难,低分子量肝素抗凝法,抗凝机理：主要抑制a活性适应症：高、中度出血危险者,X Xa（V+Ca 2+）凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 变化方向 催化方向,凝血过程的三个阶段简图,1阶段：即因子X激活成Xa；2阶段：因子II激活成Ia3阶段：因子I转变成Ia,透析时间4小时,Hct30%,剂量为60IU/Kg;透析时间4小时,Hct30%,剂量为80IU/Kg;(透析前一次静脉注射,不需追加剂量)透析时间5小时,上述总量的2/3透析前用,1/3剂量在透析2.5小时后应用,LMWH的种类差别明
9、显，可归为3类7种：达肝素钠法安明、吉派林、齐征；那曲肝素速碧凝、立迈青、尤尼舒；依诺肝素钠依诺肝素、克塞。,达肝素钠（法安明）,抗凝机理：从猪肠粘膜提取的低分子肝素钠，平均分子量为5000;主要通过抗凝血酶（AT）而增强其对凝血因子a和凝血酶的抑制，从而发挥其抗血栓形成的作用;对血小板功能和血小板粘附性的影响比肝素小。,肝素相关并发症,出血 肝素过量或使用不当引起处理 鱼精蛋白中和,肝素相关并发症,血小板减少、肝素相关性抗体形成 I型:血小板数量减少的发生为时间和剂量依赖方式 II型:是抗肝素-血小板因子4复合物IgG抗体形成所致,肝素相关并发症,脂代谢紊乱：长期使用普通肝素抗凝剂可导致高脂
10、血症骨质疏松：可能与肝素在骨组织中蓄积影响骨矿化有关。,普通肝素对骨代谢影响 1、碱性磷酸酶（BALP）活性下降；2、骨钙素（OSC）活性下降；3、抗酒石酸磷酸酶（TRACP）活性下降,肝素相关并发症,高血钾 是由肝素引起的醛固酮合成抑制引起，其可通过胃肠道机制促进排钾,药物相互作用,与下类药物合用，可加重出血危险：香豆素及其衍生物，可导致严重的因子缺乏而致出血；阿司匹林及非甾体消炎镇痛药；包括甲芬那酸、水杨酸等均能抑制血小板功能，并能诱发胃肠道溃疡出血；右旋糖酐等可能抑制血小板功能；肾上腺皮质激素易诱发胃肠道溃疡出血。,药物相互作用,肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝
11、作用。肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用。已有肝素导致低血糖的报道。下列药物与本品有配伍禁忌：卡那每素、阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化考的松琥珀酸钠、多粘菌素B、阿霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢孟多、头孢氧哌唑、氯喹、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药。,普通肝素的缺点 低分子肝素优点 易引起出血并发症 不易引起出血并发症 相对生物半衰期短 相对生物半衰期长 引起骨质疏松，抑制骨形成 引起骨质疏松的副作用小 促进骨吸收 具有良性降脂作用 影响脂质代谢 细胞保护作用 干扰血小板功能 对血小板影响小,心包炎 近期外科手术 凝血系统疾病 血小板减少 颅内出血 活动性出
12、血 急性肾功能衰竭 肝素使用禁忌症,无肝素透析适应征,肝素生理盐水,肝素浓度为3000IU/L的生理盐水冲洗和浸泡透析管路和透析器30分钟；透析前应用不含肝素的生理盐水冲洗透析管路和透析器,高血流量,每30分钟关闭管路动脉端口，用100250ml生理盐水冲洗透析器一次目的是观察凝血情况和减少透析器凝血发生注意液体平衡,定时生理盐水冲洗,增加冲洗频率减少透析器使用时间增大血流量避免输注血制品、脂肪制剂,其他抗凝方法,局部枸橼酸抗凝法（RCA）Regional citrate anticoagulation,适应症：高危出血倾向的患者机理：在体外循环中降低血中的钙离子浓度，抑制凝血酶原转化为凝血酶
13、而发挥抗凝作用。,通过经动脉管路输注枸橼酸钠与钙结合，并使用无钙透析液以降低体外循环中离子钙。因为低离子钙浓度的血液回输体内危险，应从外周静脉回补氯化钙，补充丢失的离子钙。,优于无肝素透析之处 不需高血流量 少凝血发生,主要缺点：需两路液体输注（枸橼酸和氯化钙）监测血钙浓度代谢性碱中毒发生注意：必须用无钙的碳酸氢盐透析液,局部枸橼酸抗凝,用11.5%葡萄糖溶液稀释90ml枸橼酸(浓度为46.7%)溶液配制成原液(132mmol/L)用生理盐水100ml稀释5支10%氯化钙(每支10ml),稀释浓度为3.33%应用输液泵将枸橼酸溶液输入动脉管路,将氯化钙输入静脉管路,当血流量200ml/min,
14、枸橼酸输注速度为270ml/h,氯化钙输注速度为30ml/h透析30分钟或必要时监测血浆总钙浓度,维持其在正常范围监测WBPTT或ACT(应延长100%)透析结束时,同时终止两路输注,前列腺素抗凝法,在临床上不作为常规使用，仅用于对肝素过敏或由肝素引起血小板减少的患者。不良反应主要有低血压、皮肤潮红、恶心、呕吐、胃痉挛、腹部不适、心动过缓,应用方案起始剂量5ng/kgmin酌情每20分钟增加剂量1ng/kgmin最大剂量1020ng/kgmin,机理升高腺苷酸环化酶活性促使血小板内环磷酸腺苷（CAMP）增加抑制血小板粘、聚集，防止血栓形成,抗血小板药物（阿斯匹林、非甾体类抗炎药等）应用可减少肝
15、素用量。可对抗肝素引起的血小板因子4的释放，减少中和肝素效应,抗血小板药物,丝氨酸蛋白酶抑制剂 作用于凝血/纤溶过程和血小板聚集过程，在体外循环中充分抗凝并减少出血并发症,其他,水蛭素 多肽凝血酶特异性抑制剂，阻断凝血酶引起的纤维蛋白凝结和血小板聚集,七个血液净化中心842例血液透析患者抗凝方法的流行病学调查及分析 中华医学杂志2009年3月10日第89卷第9期,调查显示,实施凝血指标检测的患者不足50%，没有一个血液净化中心对患者进行定期的凝血状态评估，检测抗凝血酶活性的患者仅仅5.6%。,调查显示,我国三甲医院的透析中心近75%患者以普通肝素作为抗凝剂，其次是国产低分子肝素，很少选用其他抗
16、凝药物。,调查显示,选择肝素还是低分子肝素作为抗凝剂上，临床医生并没有考虑患者的实际临床情况，多为盲目性选择。,监测活化凝血时间（ACT）可以用来评估肝素的抗凝作用；监测抗活化凝血因子X（Fxa）活性可用来评估低分子肝素的抗凝效果。,纤维蛋白原（Fib）和血浆凝血酶原时间测定（PT）在肝素或低分子肝素的治疗效果检测上没有确切作用。,调查显示,实施凝血指标检测的血液净化中心检测的主要是APTT、PT和Fib。说明临床医生对抗凝治疗的有效检测指标尚不十分清楚。,调查显示,静脉注射低分子肝素15min后血浆抗FXa活性才能达到0.4U/ml以上，产生满意的抗凝效果。血液透析时应用低分子肝素应该在血液透析开始前1520min静脉注射。所有应用低分子肝素的患者都是在血液透析前静脉注射，说明目前临床医生对此认识不足。,结论,肝素为血液透析的主要抗凝剂；实施血液透析抗凝治疗为经验性用药；缺乏必要凝血监测，缺乏标准和规范。,
