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1、2023/8/26,调脂药分类及应用原则,中山医科大学附属第一医院心内科陈国伟教授,2023/8/26,冠心病的主要危险因素,高血压,年龄,冠心病家族史,血脂紊乱,吸烟,糖尿病,不可改变的,可改变的,NCEP.Circulation 1994;89:13291445.Eur Heart J 1994;15:13001331.Wood D et al.Eur Heart J 1998;19:14341503.,冠心病,2023/8/26,Gotto AM Jr,et al.Circulation.1990;81:1721-1733.Castelli WP.Am J Med.1984;76:4-1
2、2.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham 研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),235-264,265-294,295,150,200,250,300,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,205-234,2023/8/26,降脂治疗：递减定律,25,9,20,15,10,5,0,8,7,6,5,4,3,0.2,1.9,4.8,胆固醇(mM),
3、冠心病6年死亡率（）,每减低50mg避免发生的事件,Source:MRFIT,2023/8/26,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,Hebert PR et al.JAMA.1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,2023/8/26,一、代谢紊乱的危害,流行性发病-发病人数众多：糖调节受损人群（IGR=DM+IGT+IFG）,增长
4、了数十倍,0.3%0.7%,9.2%10.5%,1978年（上海.钟学礼）,2000年（上海.贾伟平）,患病率（%）,IGT+IFG,DM,2023/8/26,1、正常情况下的脂质代谢,CM VLDL,脂肪组织,残粒,肝脏（HL）,HDL,CETP,胰岛素抑制,肝脏（HL）,小肠,毛细血管内皮,LPL,胰岛素促进,FFA,TG,LDL,胰岛素抑制,FC TG,2023/8/26,2、协同性致动脉粥样硬化,Adapted from Haller H.Diab Res Clin Pract 1998;40:S43S49,血管壁损害,AS,2023/8/26,一、注重多重危险因素 糖尿病是CHD的等
5、危症.应用Framingham预测则推断10年CHD绝对危险,检出具有多种危险因素的患者以便加强治疗 确定具有多种代谢性危险因素(代谢综合征)的患者，加强治疗性生活方式改变(TLC),NCEP ATP III新特征,2023/8/26,发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者等同，10年内患“硬性“（hard）CHD 20%。(Hard CHD=心肌梗死+冠脉死亡),动脉粥样硬化的其他临床表现形式(周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病)糖尿病存在多项危险因素，估计10年内患冠心病的危险性20%,CHD等危症,2023/8/26,中国人的血脂状况,中美协作研究，北京、广州，1983-1985年
6、男性和女性，年龄35-44岁,无论男性还是女性，胆固醇水平均较低：TC均值为175mg/dl(4.5mmol/L)LDL C均值为100mg/dl(2.6mmol/L)HDL C均值为男性为51mg/dl(1.3mmol/L);女性为55mg/dl(1.42mmol/L)血脂异常率：20%的人TC 200-240mg/dl(5.2-6.2mmol/L)7-10%的人TC240mg/dl(6.2mmol/L)25%的男性HDL-C 35mg/dl(0.9mmol/L),女性45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相关,PRC-US Research Group,Ci
7、rculation 1992;85:1083-96;Tao et al.,Int JEpidemiol 1992;21:893-903;Zhou et al.,Int J Epidemiol 1995;24:528-34,8,8,8,8,2023/8/26,8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986,中国人胆固醇与冠心病的关系,Chen Z et al.BMJ 1991;303:276-82.,N=9021;冠心病死亡=43；Chi2 for trend=8.35,P0.01,总胆固醇(mmol/L),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6
8、,1.8,4.63(180),危险度,2023/8/26,糖尿病：危险性与冠心病相当Framingham 10年冠心病危险预测,NCEP ATP III的部分特征,NCEP ATP III 指南.JAMA.2001;285:2486-2497.,考察多种危险因素,最佳水平的LDL胆固醇 100 mg/dL：原为 100 mg/dL低水平的HDL胆固醇为 40 mg/dL：原为 35 mg/dL,脂质和脂蛋白分类修订,推荐进行完整的脂蛋白谱检查（TC、LDL、HDL、TG）第二选择：空腹 TC和HDL；如果TC200 mg/dL或HDL 40 mg/dL，继续进行脂蛋白谱检查,筛查/检测的新建议
9、,2023/8/26,CHD或100 to 130等同CHD2+危险因素130 to 1600-1 危险因素160 to 190,NCEP ATP III LDL 胆固醇治疗目标及治疗建议,*权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。NCEP ATP III giudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.,开始治疗性生活方式改变,目标,开始药物治疗*,LDL 胆固醇水平（mg/dL）,2023/8/26,大多数患者没有达到 NCEP ATP II
10、的治疗目标,达到 NCEP ATP II LDL 胆固醇治疗目标的患者(%),Pearson TA et al.Arch Intern Med.2000;160:459-467.,低危(n=1143),高危(n=2285),冠心病(n=1460),全部患者(N=4888),68,37,18,38,2023/8/26,ATP根据近期临床研究修订的方案,危险分层 目标 开始 考虑药物治疗（）（）高危：或）（可选目标（可考）虑药物治疗）中等高危：个以上危险因素（年危）可考 虑药物治疗）中危：个以上危险因素（年危险）低危危险因素（可选 择降低 药）,2023/8/26,降脂目标,血脂异常防治建议,20
11、23/8/26,1999年京、沪、穗三大城市17家三甲医院（1000例心血管、内分泌及神经内科）总达标只有10%，心血管内科只有5.1%；2000年 L-TAP 12省市2217例高TC患者 总达标24.8%，冠心病达标15.8%.,降脂达标调查,2023/8/26,一级预防,血脂异常的治疗,2023/8/26,二级预防,血脂异常的治疗,2023/8/26,高脂血症患者，尤其是冠心病或其他部位已有动脉粥样硬化者，经非药物治疗后，血脂仍不能恢复到理想水平者，应给予调脂治疗,1,2023/8/26,调脂药物治疗应考虑的问题,治疗目标-全面纠正脂蛋白异常（三联症）最终改善预后，提高生存质量（evid
12、ence）是否利于致AS血脂谱的改变（LDL）药物作用是否不利于糖代谢（种类）联合治疗的利与弊（单独为主，兼顾全面）病人的耐受性（经济负担、副作用）,2023/8/26,调脂药分类、甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA)，简称他汀类,2,2023/8/26,目前最理想降血清总胆固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C,2023/8/26,立普妥抑制HMG-CoA 还原酶,HMG-CoA 还原酶抑制剂,抑制胆固醇合成,LDL 受体上调,VLDL 生成减少,LDL转移和代谢增加,能转化成 LDL的 VLDL 减少,降低 TC,LDL-C,和 TG,2023/8/26,HO,=,O
13、,H,CH3,H3C,=,O,H,O,康 帕丁,内皮功能 血小板聚集 PAI-1 血粘度 组织因子 sE-选择蛋白,细胞增殖 细胞移行 氧化 细胞保护作用 免疫抑制 NO 合成,多重作用：药物类别特有&单个药物特有,大规模临床试验,动物和试验室研究,发展类似物,扩大作用范围,降 TG作用,明显 LDL-C 中度 HDL-C,胆固醇合成抑制剂，发展成为降胆固醇药物,O,Davignon.Personal communication,1998.,他汀类药物的多重作用,2023/8/26,2023/8/26,即使TC正常，低水平HDL胆固醇仍能增加冠心病危险：Framingham 心脏研究,HDL胆
14、固醇和TC水平对CHD危险的影响：受试者年龄为48至83岁之间。Castelli WP et al.JAMA.1986;256:2835-2838.,40,40-49,50-59,60,200,230-259,200-229,260,HDL 胆固醇(mg/dL),TC(mg/dL),冠心病的14年发病率(%),11.24,11.91,12.50,11.91,6.56,4.67,9.05,5.53,4.85,4.15,3.77,2.78,2.06,3.83,10.7,6.6,2023/8/26,临床试验,5年心梗发生率（%）,危险性,115,150,142,192,94,139,112,150,
15、122,188,35,31,23,24,34,事件%,终点 LDL,基础 LDL,无冠心病一般胆固醇水平低HDL胆固醇水平,冠心病,无冠心病高胆固醇水平,22.6,13.2/15.9,7.9,2.8,4S,CARE Lipid,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,4s(Lancet 94344:1383-89).CARE(1001-09),LIPID(NEJM 98:339:1349-57),AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07).,LDL下降幅度（%）,35,25,32,26,23,冠心病高胆固
16、醇水平,2023/8/26,5项大规模临床试验的共同特点,北欧辛伐他汀生存研究（4S）；西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）冠心病事件复发研究（CARE）；普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID)空军得州冠状动脉粥样硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)试验所采用的调脂药物都是他汀类，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特别显著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低，对脑血管事件疗效也相当显著；非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加；肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处。,4S(Scandinavian Simva
17、statin Survival Study Group.1994;344:1301-1307)WOSCOPS(New Engl J Med 1995;333(20):1301-1307)CARE(Goldberg RB et al.Circulation 1998;98:2513-2519)LIPID(NEJM 1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(Down JR et al.JAMA 1998;279(20):1615-1622),2023/8/26,常用药：,辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d普伐他汀(普拉固，pravastati
18、n,Pravachol)10-20mg/d氟伐他汀(来适可，fluvastatin,Lescol)mg/d,2023/8/26,阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d西立伐他汀(拜斯亭，因肌溶解停用美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d罗苏伐他汀(rosuvastatin)最近因副作用受到争议,2023/8/26,现有他汀类达到降低幅度所需剂量（标准量）,药物 剂量 降低百分比阿托伐他汀*洛伐他汀*普伐他汀*辛伐他汀*氟伐他汀 罗苏伐他汀 所估计的降低幅度是基于美国
19、批准的名产品说明书。*这些药可用到最大量。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低。罗伐他汀，最大剂量为；的疗效是在报告疗效基础上减去估计的。,2023/8/26,、贝特类（贝丁酸类）,3,2023/8/26,贝特类对血脂代谢的影响,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非罗齐,2023/8/26,药理作用不尽相同，以氯贝特为例，主要系抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，
20、肝细胞中VLDL、TG合成，并增加胆道排出。本类药尚能激活过氧化体增殖体激活受体（PPAR-a)使HDL,2023/8/26,常用制剂,氯贝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.5g,tid.因副作用多，现已少用苯扎贝特(必降脂，bezafibrate)0.2g,tid，缓释剂0.4g,qd非诺贝特（fenofibrate,Lipanthyl,g,tid,微粒化制剂为0.2g,qd,4,2023/8/26,益多脂（特调脂,etofylline,clofibrate)0.25g,bid-tid.吉非贝齐(诺衡，gemfebrozil,Lopid)0.6g,bid利贝特（降脂新，lifi
21、brate)25-50mg,tid.,2023/8/26,胆酸隔置剂（胆酸螯合剂）,主要通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆出或胆固醇从粪中排出，促进胆固醇降解，从而达到降TC目的,5,2023/8/26,胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,2023/8/26,常用药物,考来烯胺（消胆胺，cholestyramine)4-5g,tid考来替泊(降胆宁，colestipol)10-20g,qd,bid地维烯胺(divistyramine)6-12g/d地维烯胺(polidexi
22、de)4g,tid-qid.降胆葡胺(polidexide)4g,tid-qid,6,2023/8/26,4、烟酸类,主要通过抑制cAMP形成使TG酶活性降低，脂肪组织中脂解作用减慢，血中非脂化脂肪酸浓度降低，肝合成VLDL也可使中间密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)和LDL,7,2023/8/26,常用药物,烟酸（nicotinic acid)1-2g,tid 烟酸肌醇酯(inositol hexanicotinate)0.2-0.6g,tid.阿西莫司(乐平脂，acipinox)0.25g,bid-tid 本类药主要副作 用有皮肤潮红、瘙痒和胃肠道剌激症状，主要降TG,2023/8/26,多烯
23、脂肪酸,临床应用较多的是 深海鱼油，如多烯康、脉洛康、脂必妥、海力生等。常用药如多烯康0.2g,bid-tid.,2023/8/26,其他调脂药,如丙丁酚、弹性酶、泛硫乙胺等，同药如月见草油、血脂康（含有他汀类成分）,2023/8/26,Ezetimibe:系抑制小肠微泡固醇类的吸收，即减少外源性胆固醇吸收用法：，减肥药：，奥利司他（赛尼可，），拮抗剂属胃肠激素，可同时作用于垂体和下丘脑，强力促进生长激素分泌受拮抗后可影响食欲和能量平衡,2023/8/26,一般而言，主要降胆固醇可用胆酸隔置剂和他汀类；若主要降胆固醇兼降甘油三酯可用他汀类；,2023/8/26,主降甘油三酯兼降胆固醇可用烟酸类
24、和贝特类；主降甘油三酯可用多烯脂肪酸类。,2023/8/26,对修改关于治疗原则的建议,治疗性生活方式改变（）仍然是临床治疗的基本步骤以降以外的机制减少心血管危险在高危人群中，推荐的目标是基于现有的临床试验证据，是一个可选择的目标值，特别是在极高危患者,2023/8/26,如，降药物与生活方式改变同时进行如，可选择使用降药以达到如高危者伴有高和低，可考虑贝特类或烟酸类与降药联合用时，非为次要目标，非目标值应较目标值高,2023/8/26,对中等高危患者，推荐目标值根据现有的临床试验，是可以选择的治疗目标如基线或生活 方式治疗时，可选用降药使任何高危或中等高危者如存在生活方式上的危险因素，无论水平如何均应开始以纠正这些危险因素在高危或中等高危者使用降脂药，建议降脂强度应至少降低对低危者近期临床试验未修正开始治疗的水平和治疗目标值,
