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1、辅助生育促排卵治疗,生殖内分泌的基本概念,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,相关腺体,皮层下丘脑垂体促性腺激素释放激素（GnRH）垂体卵泡刺激素（FSH）黄体生成素（LH）卵巢甾体激素：雌激素（E2）孕酮（P0）睾酮（T0）蛋白激素抑制素-激动素（Inhibin-Actin）上级激素对下级有刺激作用，下级激素对上级有副反馈也有正反馈作用,基础体温、激素水平与子宫内膜,卵泡的发育,一个卵泡 从开始生长到最终成熟需约85天募集（MC1-4天）-选择（MC5-7天）-优势化,患者群的定义,排卵诱导采用何种临床手段需
2、要了解寡排卵无排卵的原因WHO 1类 低促性腺激素性机能不全无排卵WHO 2类 正促性腺激素性机能不全无排卵WHO 3类 高促性腺激素性机能不全无排卵,WHO 1类,低促性腺激素性机能不全性无排卵这组妇女(5-10%)通常无月经她们的FSH 水平低或低正常，且(E2)水平低,WHO 2类,正常促性腺激素性机能不全性无排卵临床上遇到得最多的无排卵妇女(70-85%)FSH和 E2水平正常，而黄体生成素(LH)水平可能正常或升高这组妇女包括多囊卵巢综合征(PCOS)的患者，且占大多数,WHO 3类,高促性腺激素性机能不全性无排卵占无排卵病例的 10-30%主要原因是成熟前卵巢衰竭通常对治疗无反应,
3、排卵障碍的临床诊断,无排卵的症状内分泌功能的测定排卵监测,排卵的监测,基础体温测定 最低点宫颈黏液 Insler评分8-10分B超监测 最大卵泡直径22-24 mm激素的测定 尿黄体生成激素（LH）+血清雌激素(E2)选择最佳扳机时间注射hCG,排卵障碍的治疗-诱发排卵,随着生殖医学的进展，治疗目的不同，在概念上又分为超排卵一般诱发排卵,单卵泡 无排卵 PCO(WHO II型)WHO I型,卵巢刺激策略,排卵诱导,控制性卵巢刺激,超排卵（Superovulation）,以药物的手段在可控制的范围内诱发多个卵泡的发育和成熟，又称为控制性超排卵,治疗的对象可以有正常的排卵功能。用于辅助生育技术（I
4、VF、ICSI等）刺激超排卵周期，目的是增加获取的成熟卵子的数目，通过选择优质胚胎而提高妊娠率，并提供多余的胚胎冷冻和以后的移植和供胚。,诱发排卵（Induced Ovuiation）,在有排卵障碍的情况下采用药物和手术的方法诱导排卵的发生，一般以诱导单个卵泡或少数卵泡的发育为目的。,理想的COH,用药物对卵巢进行超常的刺激以得到适当多数目的高质量的卵子用药后体内的内分泌环境及子宫内膜条件要适合胚胎的着床、生长、发育尽量减少副作用如卵巢过度刺激综合征（OHSS），整个过程可以被人们所调控虽然到目前仍没有一种COH方案可以完全满足上述条件或适合所有病人，但随着人们经验的积累及新药研制成功，COH
5、也在不断改进及完善。,方案,非体外受精（试管婴儿）用促排卵方案克罗米酚促排卵 促性腺激素促排卵 IVF用促排卵长方案短方案,个体化,促排卵的有关问题,第一代：克罗米芬等；(一种抗雌激素药物,首次应用于1959年)第二代：HMG；第三代：FSH第四代：重组药物（FSH，LH）科技含量高高定价，受保护；批量生产，来源无限低成本；高纯度没有批间差异一代产品是另一代产品不足的补充，没有谁比谁好的问题。对于个体病人来说，哪一种能使其怀孕而又花钱最少，这个药品对她来说就是最好的。,克罗米酚促排卵,CC在过去的30年中被广泛用于治疗无排卵性不孕症，持别是PCOS的妇女。CC在多数情况下诱导单个卵泡发育，OH
6、SS发生率低，多胎妊娠率低。价廉，安全，有效，在21世纪仍是应用最广泛的促排卵药物之一。,CC是抗雌激素（E）类药物，主要用于下丘脑-垂体水平竞争E受体，降低E水平，阻断内生E的负反馈作用，诱发下丘脑产生GnRH，刺激垂体分泌FSH、LH，以促进多个卵泡的发育。,C C,C C,不良反应与用量大有关系，最常见的是面潮红（10%），腹胀或酸痛（5.5%）,乳房不适(2%)，恶心、呕吐（2.2%）,视力障碍(1.5%),头痛(1.3%)。CC促排卵率达80%-90%，但妊娠率仅为40%，而且不改善卵母细胞质量，因此对月经周期规律或排卵正常的妇女并不能改善其妊娠率,适应症,无排卵患者体内正常雌激素水
7、平单用黄体酮撤退有出血黄体功能不好,常规用法,自然月经或人工诱发月经周期第5天开始，最初用100mg，每日一次，共5天，停药后隔日一次B超监测，待卵泡直径18mm时给予HCG使卵泡最后成熟并排卵，指导同房或人工授精。建议在最后一次服药后5天开始性生活,隔天一次,共8天.,C C,80%排卵发生在停药后5-10天10-15%在停药后11-15天排卵,枸橼酸克罗米芬,排卵率 80%妊娠率 30-40%,WHO II类患者用枸橼酸克罗米芬诱导排卵的累积排卵率和活产率,3,6,9,12,0,25,50,75,100,启动枸橼酸克罗米芬后的时间(月),累积百分比,首次活产,(n=98;38%),首次排卵
8、,(n=194;75%),ntotal=259,Imani et al.Fertil Steril 2002;77:917,用CC诱发排卵失败的原因：,未发生排卵形成LUFs有卵泡生长，停药21天以上未发生排卵LUFs的发生率高达31%，而自然周期仅为10%出现CC抵抗使用CC150mg5天无效时应怀疑（LH T 肥胖合并胰岛素抵抗 双卵巢增大）抗雌激素作用 宫颈粘液/内膜/LH 分泌治疗6个月后,妊娠率非常低,继续下去没有意义,提高CC促排卵效果采取的措施,增加剂量，延长用药时间糖皮质激素溴隐停促性腺激素手术激光打孔OC：抑制下丘脑-垂体-卵巢轴,提高CC促排卵效果采取的措施,增加剂量：Gy
9、sler发现50%患者用50mg即可导致排卵，74%患者增加至100 mg方可排卵，仍有28%者150 mg时仍不排卵，18%者250 mg时也无排卵发生。提前用药 于月经周期的13天应用。研究认为早用CC尽管从月经来潮到排卵时间缩短了，但最后一次CC到卵泡成熟的时间却延长了，这就使外周感受组织（子宫颈子宫内膜）有时间摆脱抗雌激素作用。而且研究表明早给药可使卵泡晚期的血流阻力下降。,提高CC促排卵效果采取的措施,OC：抑制下丘脑-垂体-卵巢轴,提高CC促排卵效果采取的措施,月经第5天起服用克罗米酚100mg150mg，7天、9天或11天 基础体温测定和/或周期21天时测定孕激素的方法明确患者是
10、否有排卵 月经稀发或不规律者予黄体酮20mg/日，肌注3天，撤退出血后应用此法,监测卵泡,监测卵泡至最大卵泡直径为1.8-2.2cm HCG 5000-10000单位肌肉注射卵泡数量越多则注射HCG的量应相应减少如果1.4cm以上的卵泡超过4个则不注射HCG，以避免出现过度刺激综合症 肌注HCG 36 小时行IUI或指导同房 第16天如果未来月经，可查尿HCG了解是否怀孕,合并用药雌激素,内膜薄长期应用克罗米酚，体内雌激素活性下降，导致宫颈粘液和内膜发育的异常戊酸雌二醇（补佳乐或协坤）0.5mg1mg、倍美力0.3mg以及其他天然雌激素月经第5天开始每天1次，连用25天不可用乙烯雌酚等合成雌激
11、素，会引起幼女阴道透明细胞癌,合并用药 FSH或HMG,卵泡发育不好尿促性素（HMG FSH/LH=1:1）国产HMG于1983年应用与临床，已成为高效、重要的促排卵制剂之一。每安剖含有FSH及LH各75单位，直接促卵泡成熟发育。1-2支/d，随时调整用药剂量（递增、递减、停顿）需要密切监测卵泡发育，防止过度刺激综合征的发生,合并用药,高水平的LH及T对卵子的质量及卵泡发育均有影响，因此在促排卵前应降低LH和T水平改善内分泌环境。方法：可用口服避孕药和Diane-35（cpa2mg、乙炔雌二醇35ng）。对于雄激素明显增高者可加用雄激素受体拮抗剂安体舒通4080mg，qd 或肾上腺皮质激素。对
12、存在胰岛素抵抗者给予二甲双胍 500 mg tid 抑制糖原异生，促进周围组织对葡萄糖的利用，增强周围组织对胰岛素的敏感性。,CC抵抗的对策-腹腔镜下手术治疗,手术激光打孔引流卵泡液E2破坏卵泡基质T激光打孔8-12个孔深5mm，直径3-5mm缺点粘连短暂效应,CC抵抗的对策-腹腔镜下手术治疗：,适用于无明显代谢性紊乱、不肥胖者。目的 使卵泡膜下大量不成熟卵泡液得到引流，破坏一定量的卵巢基质使E和T水平下降，促进自发排卵效果 术后LH维持2 个月低水平后缓慢上升，同时E，2W后恢复；T 排卵率 升高，周期妊娠率25%,CC抵抗的对策-腹腔镜下手术治疗：,方法：每侧卵巢表面打810孔，深5mm，
13、直径3 5mm。优点：创面小、粘连少、同时可了解盆腔情况。缺点：没解决内分泌紊乱的根本因素，效果短，若术后3个月未妊娠，则宣告失败。由于卵巢组织受到破坏，影响以后卵巢的反应性。,IVF促排卵方案,The Programs of Ovulation Induction Using GnRHa.,-5051015202530,GnRH-a,FSH or HMG,hCG,Long,常用药物,促卵泡素（FSH）FSH/LH=75:1HP-FSH（高纯 FSH FSH/LH=75:0.1）Gonal-F（基因重组FSH FSH/LH=75:0）瑞士Serono公司 75IU/支,生物标称质量标称,常用药
14、物,促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）：天然为十肽。目前常用的几种制剂阿拉瑞林（珠海丽珠）150g/日达必佳（德国辉灵）0.1mg/支，1支/日Buserelin（德国）600-900g/日，喷鼻,长方案,机制,用GnRHa降调节的原理，完全抑制自主促性腺激素分泌，特别是排卵前LH高峰在前一周期黄体期开始用药，避开一过性促性腺激素高峰从早卵泡期开始用外源性促性腺激素促卵泡生长,适应症,准备行体外受精年龄小于35岁血FSH10miu/ml,方法,在进行IVF前一个或数个周期应用短效避孕药，如妈富隆在月经的第一天开始应用短效避孕药，至周期21天开始每日GnRH-a 0.1mg下一次月经的第二天
15、时，改为每日GnRH-a 0.05mg 加HP-FSH 225IU第八天开始监测B超和E2水平至少有3个大于18mm直径的卵泡时，停用GnRHa和HP-FSH，给予HCG 10000IU im HCG 注射后36小时取卵,加用HMG,FSH的作用是甄选优势卵泡，而LH的作用是促卵泡成熟一般于卵泡普遍达到1014mm时加用HMG有过度刺激可能者慎用,短方案,适应症,准备行体外受精年龄大于35岁血FSH10miu/ml过去用长方案反应不好,机制,在早卵泡期开始应用GnRHa利用发生降调节之前的一过性内源性FSH高峰与外源性促性腺激素联合作用募集卵泡以后持续GnRHa作用抑制自主LH高峰外源性促性腺
16、激素促卵泡生长,方法,月经第2天开始每日GnRH-a 0.1mg及HP-FSH 225300IU第八天开始监测B超和E2水平至少有3个大于18mm直径的卵泡时，停用GnRH-a和HP-FSH，给予HCG 10000IU HCG 注射后36小时取卵,ET后黄体支持,HCG 1500单位隔2天注射一次，共3次黄体酮40mg100mg每日一次如果有卵巢过度刺激综合征的危险则不用HCG,预 防,体会：预防为主高危人群，严密监测；Gn及HCG用量；取消周期，coasting，冷冻胚胎；提前取卵（注射HCG后10和36小时）；取卵时尽可能吸取所有卵泡；黄体支持：黄体酮，不用HCG；及早应用白蛋白预防：降低游离E2和有害因子,预后：OHSS是一种自限性疾病，如果给予及时、恰当的治疗，一般在10-14天治愈，一旦妊娠可加重OHSS，症状可持续2-3个月，多数患者不会出现严重后遗症，但是也有不可预测的情况，出现肾衰、肝功损害、血栓形成、栓塞引起的神经系统障碍、ADRS甚至危及生命。,谢谢！,
