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1、遗传性疾病Genetic Diseases,北京大学第一医院儿科 包新华,OMIM Statistics for December 28,2004,遗传性疾病概述,新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%2.1%其中70%-80%为遗传因素所致遗传性疾病:由于遗传物质改变所导致的疾病。,遗传物质,染色体(46,XY/46,XX)chromosomeDNA双螺旋结构基因组human genome 30亿个碱基对,组成约3万个结构基因,线粒体DNAMitochondrial DNA16569bp双链闭环结构 编码13种蛋白质（呼吸链复合物的亚单位），22种tRNA2种rRNA,遗传性疾病分类,1、染色
2、体病chromosomal disorder 如:Down综合征2、单基因病 monogenic diseases 如:肝豆状核变性3、多基因病polygenic diseases 如:神经管畸形4、体细胞遗传病somatogenic diseases 如：癌症,遗传方式,染色体遗传单基因遗传：常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性连锁显性遗传 性连锁隐性遗传多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素非典型遗传：性腺嵌合体 线粒体DNA突变 基因组印迹 等位基因扩张,染色体病 Chromosomal Disorders,由于先天性染色体数目或结构异常所导致的疾病。,染色体病约有120余种染色体异
3、常占早期自发性流产儿的50%，占死产婴0.8,占新生儿死亡的0.6，占新生活婴0.51。,染色体病的概况,发生染色体病的危险因素,母亲受孕时年龄过大放射线辐射病毒感染化学污染遗传因素,数目异常abnormalities of chromosome number 增多如：Down Syndrome,21-三体减少如：Turner Syndrome,45,X0 发生机制：染色体减数分裂或有丝分裂时不分离而不能平均分配到2个子细胞。结构异常 abnormalities of chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如：Cri-du-chat synd
4、rome，5p-Prader-Willi Syndrome,15q11-13 发生机制：染色体发生断裂,染色体异常种类,染色体病类型,常染色体病(Autosomal chromosomal disease)如：Down Syndrome,21-三体性染色体病(Sex chromosomal disease)如：Turner Syndrome,45,X0,染色体病的特点,静止病程多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等）3.原因不明的智力运动障碍4.体格发育异常（矮小、巨大)青春期发育延迟（原发性闭经）畸形或死胎家族史,染色体病实验室检查染色体核型分析,染色体病预防遗传咨询与产前诊断
5、,又称唐氏综合征、先天愚型常染色体数目异常：多了一条21号染色体小儿染色体病中最常见的一种活婴中的发生率为1/600-80060%的患儿在胎儿早期即夭折流产,21-三体综合征(Down Syndrome),特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 廓畸形、小头手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。智力低下,IQ 3570；体格发育迟缓，骨龄落后。皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。3040伴先天性心脏病，20消化道畸形。免疫功能低下，易患各种感染。白血病的发生率较正常小儿增高10-30倍。,21-三体综合征的临床表现,染色体核型分析(karyoty
6、pe analysis)21-三体型 占 95%,核型为 47 XX（或XY）+21 双亲细胞核型正常易位型 占 3%4%,如：46XX,-14,+t(14q；21q)亲代中有14/21易位染色体携带者嵌合型 占 1%,患者体内有正常和21-三体两种细 胞系,如核型为46XX/47XX，+21 关键区：21，50100个基因,21-三体综合征的诊断,21-三体综合征21三体型:47XY,+21,21-三体综合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q;21q）,21-三体综合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q;21q）,21-三体综合征的治疗早期教育与训练合理营养合并症的治疗
7、如：先天性心脏病矫正术抗感染,21-三体综合征的预后,13死于婴儿期，12患儿5岁前死亡，部分可以活到5060岁死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白血病与Alzheimer病有关，30岁后出现老年痴呆,21-三体综合征的遗传咨询,父母核型正常，再发风险同普通人群个别21三体女性有生育能力，子代发病50D/G易位，55为新生易位，45由亲代平衡易位而来,如45XX,-14,-21,+t(14q;21q）GG易位大部分为新生易位，5为遗传。,21-三体综合征的预防,父母核型检查孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，后者升高，风险增加。产前检查：羊水穿刺取羊水
8、细胞绒毛膜标本行核型分析,单基因病的遗传方式,孟德尔遗传mendelian inheritance常染色体隐性遗传autosomal recessive inheritance如:苯丙酮尿症,肝豆状核变性常染色体显性遗传autosomal dominant inheritance如:家族性高胆固醇血症X-连锁隐性遗传 X-linked recessive inheritance 如:Duchenne肌营养不良X-连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance如:抗维生素D性佝偻病非孟德尔遗传,苯丙酮尿症 Phenylketonuria,PKU,苯丙酮尿症是一种常见的氨
9、基酸（苯丙氨酸）代谢障碍，呈常染色体隐性遗传。,爱尔兰1/4404德国 1/6971美国1/10059日本1/73000我国1/16500,PKU发病率,1.苯丙氨酸羟化酶缺乏 经典型PKU,占95%以上 苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏2.四氢生物蝶呤代谢异常 异型PKU，占1%5%6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶 三磷酸鸟苷环化水解酶 蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶 二氢蝶啶还原酶,PKU的分型,经典型PKU的遗传特点,常染色体隐性遗传，我国人群杂合子占1/601/30。致病基因位于染色体12q22-24，由13个外显子组成。已报告的基因突变达400余种，基因型与人种、民族、临床表现有一定的关系。突变引
10、起苯丙氨酸羟化酶缺陷。,病因基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常生化改变 正常 A B C D E 异常 A B C D E F 发病机理 1 有害中间代谢产物蓄积（A、B）如：PKU苯丙氨酸蓄积2 旁路代谢物生成（F)如：PKU苯丙酮酸3 生理活性物质缺乏（C、D、E)如：PKU多巴、肾上腺素,遗传代谢病的病因、发病机理,蛋白质 苯丙氨酸羟化酶四氢生物喋呤 苯丙氨酸 四氢生物蝶呤酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 苯丙酮酸 黑色素多巴胺 苯乙酸 甲状腺素去甲肾上腺素 苯乳酸 肾上腺素 0羟苯乙酸,经典型PKU的临床表现,*尿液、体液常有鼠尿味,*皮肤白皙、头发黄,*中度至极重度智力低下 近半数合
11、并癫痫 精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等,经典型PKU的临床表现,神经系统损害智力损害（进行性）：生后3-6月出现，如不治疗将造成中度至极重度智力低下（mental retardation)；近半数合并癫痫(epilepsy)；精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等。黑色素缺乏:皮肤白皙(fair skin)、头发黄(blond hair)，虹膜颜色浅 尿液、体液常有鼠尿味(mousy odor)易合并湿疹、呕吐、腹泻。,蛋白质色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸 酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素多巴胺 苯乙酸四氢生物蝶呤二氢生物喋呤甲状腺素去甲肾上
12、腺素 苯乳酸6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）肾上腺素 0羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤（尿）,苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径,1.苯丙氨酸羟化酶，.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,异型PKU(BH4代谢异常)的临床表现,与经典型PKU相似竖头不稳，肌张力增高，流涎，吞咽困难，肌阵挛发作虽经低苯丙氨酸饮食治疗，神经系统症状仍继续进展,PKU的诊断,1、临床表现与体征Mental retardationepilepsyFair skin,blond hairMousy odor,2、实
13、验室检查尿三氯化铁试验Guthrie试验：枯草杆菌生长抑制试验血尿氨基酸、有机酸测定：血苯丙氨酸测定,典型多在20 mg/dl以上(正常2mg/dl)基因诊断,3、辅助检查:智力测验、EEG、头 颅CT、MRI,4.经典型PKU诊断标准生后周新生儿血清苯丙氨酸1.2mmol/L(20mg/dl)尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高口服苯丙氨酸100mg/kg后，血清酪氨酸不增高生物喋呤正常,PKU的鉴别诊断Deferential diagnosis for PKU,一、高苯丙氨酸血症经典型PKU：苯丙氨酸羟化酶缺陷持续性高苯丙氨酸血症：杂合子，酶活性降低，同工酶缺陷一过性高苯丙氨酸血症：苯丙氨酸羟化酶成熟
14、延迟，多见于早产儿苯丙氨酸转氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸负荷后，血中酪氨酸不增加异型PKU,蛋白质色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸 酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素多巴胺 苯乙酸四氢生物蝶呤二氢生物喋呤甲状腺素去甲肾上腺素 苯乳酸6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）肾上腺素 0羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤（尿）,苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径,1.苯丙氨酸羟化酶，.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,二、苯
15、丙氨酸负荷试验（phenylalanine loading test）口服苯丙氨酸100mg/kg，14小时测定血苯丙氨酸浓度。三、BH4负荷试验（BH4 loading test）口服BH420mg/kg(静脉210mg/kg)，1,2,4,8小时测定血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后48小时进行尿蝶呤谱分析（urinary pterine analysis）。,PKU的鉴别诊断Deferential diagnosis for PKU,经典型PKU和异型PKU，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。异型PKU（BH4缺乏者）BH4 负荷后小时，血苯丙氨酸浓度正常，经典型PKU血苯丙氨酸浓度无明显
16、下降。,四、尿蝶呤谱分析（urinary pterine analysis）4a-羟四氢生物喋呤 四氢生物蝶呤二氢生物喋呤 7生物喋呤 6羟氧丙基四氢生物蝶呤 6乳酰生物蝶呤 生物蝶呤(尿)丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷新蝶呤（尿）,.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,PKU的鉴别诊断,新蝶呤生物喋呤新蝶呤生物喋呤 7生物喋呤5 减低减低正常4增高减低增高3正常增高减低2增高,PKU的鉴别诊断Deferential diagnosis for PKU,五、酶学分析enzyme study 六、基因诊断gene d
17、iagnosis,PKU的治疗Treatment for PKU,一、低苯丙氨酸饮食(diet with low phenylalanine)苯丙氨酸限制在3050mg/kg，维持血苯丙氨酸的浓度在0.120.6mmol/L(210mg/dl)母乳（苯丙氨酸含量相当于牛奶的1/3）低或无苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉天然低蛋白食品如：蔬菜、薯类（红薯、土豆）、水果人工低蛋白食品：淀粉面、低蛋白点心限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类,PKU的治疗Treatment for PKU,二、保证热量、维生素、矿物质、微量元素三、定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，有计划的调整
18、食谱,苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厌食、贫血、皮疹、腹泻、甚至死亡,四、异型PKU：四氢生物喋呤小剂量降低苯丙氨酸浓度，大剂量（2040mg/kg）通过血脑屏障，改善神经系统症状左旋多巴五羟色胺,PKU的治疗Treatment for PKU,PKU的治疗Treatment for PKU,五、PKU治疗时间生后早期开始治疗，至少到6岁，或青春期以后，最好终生治疗。,PKU的预后Prognosis of PKU,PKU的预后取决于治疗早晚和饮食控制情况生后三个月内开始治疗者，智商平均可达100。1岁以内治疗者，智商多在60 以上。1岁后治疗者，智商多在60 以下。,一、新生儿筛查生后72小时，充分
19、哺乳后足跟血（100微升），厚滤纸采集Guthrie 法：枯草杆菌生长抑制试验我国筛查覆盖率10%北京、上海、广州筛查覆盖率95%二、遗传咨询与产前诊断基因突变分析遗传代谢病和新生儿筛查领域最成功、最经典的病种,PKU的预防,Maternal PKU,PKU女性妊娠期如不合理控制饮食，易发生流产、死胎、宫内发育异常。其婴儿常有智力低下、小头畸形、先天性心脏病。PKU女性应在妊娠前半年直到分娩，使血苯丙氨酸浓度控制在26mg/dl。,肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration(Wilson disease),常染色体隐性遗传性铜蓄积性疾病，发病率为1/5万。,病因与发
20、病机制,致病基因(ATP7B)定位于染色体13q14.3,基因全长80kb,已发现至少200种突变P型铜转运ATP酶缺乏该基因的缺陷可导致铜经胆汁排泄障碍及铜与脱辅基铜蓝蛋白的结合障碍病人体内铜蓄积，血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin)降低,发病机制,食物中的Cu 肠 角膜、脑、肾、尿血5Cu(白蛋白、氨基酸疏松结合)，95铜蓝蛋白 P型铜转运ATP酶 肝脱辅基铜蓝蛋白CuP型铜转运ATP酶胆汁,发病机制,过量的铜损害细胞膜和多种细胞成分：线粒体，过氧化酶体，微管，DNA过量铜抑制重要蛋白质功能过量铜产生自由基，具有氧化毒性：使红细胞细胞膜脂质过氧化对肝细胞细胞膜和细胞骨架中富含硫的蛋白
21、成分氧化毒性,病 理,肝脏早期肝细胞呈脂肪变性，以后可伴有碎片状坏死，随病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化，与慢性活动性肝炎相似。脑 主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状核），可有砖红色的色素沉着、海绵样变性。镜下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生。,临 床 表 现,起病隐匿，个体差异大发病年龄360岁，儿童期和青年期发病者占多数多系统损害，青春期前以肝病表现为主，青春期后神经系统症状常见,临 床 表 现,肝损害：subacute or chornic heptitis,heptomegaly,cirrhosis2.神经系统损害锥体外系症状：dysarthria,dystonia，trem
22、or 精神、行为异常智力倒退、惊厥 seizure,临 床 表 现,3.溶血性贫血:hemolysis4.肾损害：hematuria,protinuria5.骨关节损害:骨质疏松、骨关节疼痛6.角膜色素环(Kayser-Fleisher 环):棕色7.内分泌功能失调:女孩可有月经延迟或月经失调,实 验 室 检 查,血清铜蓝蛋白测定 95%的患者降低，20%的杂合子也降低2.24小时尿铜测定 正常人100g/24h3.肝组织铜测定 正常肝铜含量20-45g/克干重 患者多250 g/克干重,部分杂合子也增高4.基因诊断,辅 助 检 查,头颅影像学检查 头颅CT示基底节低密度,头颅MRI示基底节长
23、T1、长T2信号,诊断,临床出现以下表现时应考虑本病的可能Clinical suspicion1、原因不明的急性或慢性肝病；2、Coombs试验阴性的急性血管内溶血；3、锥体外系为主的神经系统症状；4、原因不明的血尿；5、原因不明的骨关节疼痛。,诊断,符合以下4项中的任何2项者可确诊：1、角膜K-F环阳性；2、血清铜蓝蛋白降低；3、24小时尿铜 100g；4、肝组织铜含量250 g/克干重。,治疗,1、低铜饮食减少铜摄入 限制高铜食品，如动物内脏、水生贝壳类、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等，每日铜摄入限制在mg以内。,治疗,2、铜螯合剂促进铜排泄青霉胺（penicillamine)青霉素皮试餐前半
24、小时或餐后小时20mg/kg监测尿铜、KF环合用维生素B6过敏反应：发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板与白细胞减少狼疮样综合征、骨髓抑制、肾损害.,治疗,2、铜螯合剂促进铜排泄(2)曲恩汀（trientine)青霉胺不能耐受500mg/日开始，渐加量(3)四硫钼酸铵3mg/kg，分6次,治疗,3、锌盐减少铜吸收葡萄糖酸锌（元素锌5mg/35mg）、硫酸锌（元素锌20mg/100mg），成人50mg次，儿童25mg 次，34次日。空腹服用维持治疗与症前治疗4、肝移植5、对症治疗 左旋多巴、安坦,预后,未经治疗的患者症状不断加重，最终死亡青霉胺等铜螯合剂的治疗能阻止病情进展，早期治疗可避免严重后遗症症
25、状前早期诊断和治疗可预防病损的发生,遗 传 咨 询,1.症前诊断对患者的同胞兄弟姐妹应进行系统检查，以确定或最终除外本病分子生物学：RFLPs，微卫星家系分析基因突变分析2.产前诊断,多基因遗传病,多个基因及环境因素互相作用与积累效应的结果。主效基因，微效基因。符合多基因遗传的疾病：唇裂与脊柱裂,特殊的遗传方式,-性腺嵌合体-线粒体DNA突变-基因组印迹-等位基因扩张,线粒体DNA突变,线粒体是唯一的含有能自我复制的、多拷贝环状双链DNA的细胞器。线粒体DNA（mtDNA）长16.6Kb，含37个结构基因（2个rRNA,22个tRNA,13个呼吸链酶亚单位）。多系统受累，与高能量消耗器官如脑、
26、心、肌肉的病变密切相关。,线粒体DNA突变的遗传特点,由mtDNA本身突变导致的疾病呈母系遗传，母亲传给子代，不论男女，不会由父亲传给子代。线粒体脑肌病临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例（阈值效应、剂量效应）。在细胞分裂时，子代细胞的突变型比例发生漂移，导致相应表型改变。,线粒体DNA遗传病家系图,线粒体病,线粒体病不完全等于线粒体DNA突变导致的疾病。线粒体蛋白中98是由核DNA编码的，其基因位于X染色体、常染色体上。线粒体代谢包括几个环节：基质转运，基质利用，三羧酸循环，呼吸链，氧化磷酸化。,表 线粒体脑肌病遗传方式基因突变,疾病 DNA突变 遗传方式 生化缺陷 KSS mtDNA缺
27、失,重排 散发 呼吸链酶多处部分缺陷 MELAS mtDNA点突变 母系 呼吸链酶、A3243G多 MERRF mtDNA点突变 母系 同上 A8344G,T8356C Leigh 1.核DNA突变 1.常隐,X连锁 CoX 2.mtDNA点突变 2.母系 PDHCEI-a(mt8993)LHON mtDNA 母系 15种点突变 mt11778,14459 肉硷缺乏症 核DNA突变 常隐 基质转运或利用的缺陷,基 因 组 印 迹,配子特定部位的基因在遗传给子代后，其临床表现取决于这一基因来源于父亲还是母亲。典型疾病Prader-Willi综合征与Angelman综合征。,基 因 组 印 迹,P
28、rader-Willi综合征智力低下，性腺发育差，肌张力低下，肥胖（H3O）。,Angelman综合征严重智力运动发育落后，惊厥，无语言，奇特怪笑面容，木偶样行走。（Happy puppet）,二者均可以由Chr15q11-q13缺失导致，缺失发生在父亲来源染色体上，（或者两条15号染色体都来源于母亲即单亲二体）表现为Prader-Willi综合征，缺失的是母亲来源的表现为Angelman综合征。,等位基因扩张,染色体上特定DNA片段在长度上的改变。多发生在一段重复的三核苷酸序列。量变到质变：正常人，突变前期，患者。,等位基因扩张的遗传病,遗 传 病 的 诊 断,病史性别、年龄症状、体征家系调查染色体检查生化检查,细胞学检查酶学检查病理检查电生理检查神经影像学检查基因诊断,遗传病的预防,一、预防 1.适龄结婚与生育 2.婚前检查 3.避免近亲结婚4.携带者检查,遗传病的预防,5.遗传咨询绘制家系图谱；对家族中的每一位患者收集尽可能全面的医学资料；对家族成员作相关的体检、实验室检查；对家族成员进行疾病教育，包括病程、治疗、预后、再发风险等。,遗传病的预防,6.产前诊断影像学检查超声染色体检查酶及其它生化检查分子遗传学,遗传病的预防,二、早期诊断新生儿筛查症前诊断,遗传病的治疗,一般治疗代谢水平治疗酶水平治疗骨髓移植器官移植基因治疗,
