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1、第八章 医用高分子材料的稳定与降解,四川大学高分子科学与工程学院,Applications of Biodegradable Polymers,“人耳”老鼠,国家“973”计划首席科学家、上海组织工程与开发中心主任 曹谊林教授方法是将裸鼠的背上割开一个口子，然后将已经培养好的“耳朵”植入后缝合。“耳朵”是在此之前一周开始制备的。先用一种高分子化学材料聚羟基乙酸作成“人耳”的模型支架，然后让细胞在这个支架上繁殖生长。支架最后会自己降解消失，“耳朵”便与老鼠浑然成为一体。,什么是生物医用材料,生物医用材料是一类用于诊断、治疗或替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，是材料科学技术中的一个正
2、在发展的新领域，不仅技术含量和经济价值高，而且与患者生命和健康密切相关。近10多年以来，生物医用材料及制品的市场一直保持20左右的增长率。生物医用材料可分为医用金属材料、医用陶瓷材料和医用高分子材料三大类,意义和目的,生物医学材料应用广泛，仅高分子材料，全世界在医学上应用的就有90多个品种、1800余种制品，西方国家在医学上消耗的高分子材料每年以1020的速度增长。随着现代科学技术的发展尤其是生物技术的重大突破，生物材料的应用将更加广泛。生物材料市场发展势头迅猛，其发展态势已可以与信息、汽车产业在世界经济中的地位相比。,2000年全球医疗器械市场己达1650亿美元，其中生物医学材料及制品约占4
3、050。组织工程支架材料、药物缓释材料、心血管系统修复材料、血液净化材料、外科修复和矫形装置等都是高速增长的领域。生物材料前沿研究不断取得进展，将开拓更为广阔的市场空间，并为常规材料的改整和创新提供导向。预计在今后1520年间，生物医学材料产业可达到相当于药物市场份额的规模。,775万肢残患者和每年新增的300万骨损伤患者需要大量骨修复材料，2000万心血管病患者每年需要24万套人工心瓣膜，2亿至3亿肝炎患者每年需要30万个人工肝，肾衰患者每年需要12万个肾透析器。在亚洲，肿瘤是死亡的主要原因之一；随着人们生活质量的提高，整形、美容正在兴起；计划生育对生物医学材料市场的需求正在增长。人造皮肤、
4、组织粘合剂、防组织粘连剂等的年增长率达45%左右。,我国是生物材料和器械的需求大国,8.1 医用高分子材料体内降解机理,希望稳定长期植入的材料希望降解短期、释放生物活性物质与聚合物本身结构、聚合单体、添加剂、分子量及其分布、结晶度、表面形态等性质有关与材料在体内所处的环境有关，包括体液、有机大分子（如蛋白质等）、酶、自由基、细胞等,The hypothesis concerning cell/polymer feedback control of biodegradation of biomedical polymer,polymer,Cell Adhesion,Cell Activation
5、,Mediator Secretion,Cell RespiratoryBurst,Polymer surface degradation,Polymer degradation products,Composition,Additives Surface Properties and Morphology,Protein adsorption:Composition Density Coverage Activity,Density Coverage,生物学环境,定义：指处于生物系统中的生物医用材料周围的情况或条件，包括与其接触的体液、有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素。生物学环境可分为
6、四个级别：生理环境：受化学和热学条件控制生物生理环境：生物学条件加上适当的细胞产物（如血清的蛋白、酶）生物环境：生物生理条件加上适当的有生命的活跃的细胞细胞周围环境：生物环境的一种特殊情况，即：直接邻近有生命的 活跃细胞周围的条件,降解机理,水解作用酶解作用细胞免疫机械应力或应变,Mechanisms of Hydrolysis(One example,for polyesters)Acid-catalyzed hydrolysis:,Base-catalyzed hydrolysis(saponification):,环境应力开裂,金属离子氧化降解,降解机理总结,经过大量研究表明，炎性反应细
7、胞所释放的酶（氧化酶和水解酶）、氧化剂（O2，H2O2，OH）、酸性物质（如脂肪酸）以及体液中的物质（Ca2+,磷脂，胆固醇）等构成了降解环境。所有非内皮化人工合成材料表面在体内均激发一定程度的免疫反应，如炎性反应，因此，在体内所有的材料都有降解的可能。材料炎性反应取决于材料表面与体液中蛋白质的相互作用，蛋白的吸附和变性是细胞和材料界面上生物学反应的原因。,8.2生物医用高分子的稳定化,添加生物抗氧剂如维生素E结构上设计生物稳定的结构含硅的聚合物含氟的聚合物,8.3 可降解的生物医用高分子材料,定义：是指在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物能被排出体外或能参加
8、体内正常新陈代谢而消失的材料。,按在活体内分解的性质分类,水解型：低级脂肪族聚酯（如聚乳酸、聚乙醇酸）、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯等酶解型：天然蛋白质、合成多肽、多糖类、核酸、聚羟基丁酸等,按天然和人工合成分类,天然材料：明胶、壳聚糖、纤维素、蛋白 质、天然珊瑚合成材料：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯等,8.3.1天然的可降解聚合物材料,胶原,优点无抗原性生物相容性好可参与组织愈合过程缺点降解快机械强度小,应用烧伤创伤敷料骨移植替代材料组织再生诱导物交联方法物理交联化学交联,纤维蛋白,一类主要的不溶于水的蛋白质，通常都含有呈现相同二级结构的多肽链,多存在于血液中，当我们为了不让新
9、鲜的猪血凝固，而搅拌猪血，就是破坏了纤维蛋白。许多纤维蛋白结合紧密，并为单个细胞或整个生物体提供机械强度，起着保护或结构上的作用。,纤维蛋白,纤维蛋白使最早使用的医学材料之一纤维蛋白本身作为天然细胞外介质成分，有较好介导细胞间信号传导及相互作用的性能。应用：软骨组织工程,甲壳素及其衍生物,甲壳素(chitin)亦称甲壳质,化学名称为聚(1,4)-2-乙酚氨基-2-脱氧-D-葡萄糖,广泛存在于昆虫、甲壳纲动物外壳及真菌细胞壁中,是自然界中产量仅次于纤维素的天然多糖.,是一种低等动植物的组成部分，是少见的带正电荷的聚合物。自然界每年合成的甲壳素估计有数十亿吨之多。,特点无毒性、无刺激性生物相容性生
10、物可降解性应用人工皮肤骨修复材料手术缝线抗凝血材料肾用膜,8.3.2人工合成的可降解聚合物材料,Biodegradable solids may have differing modes of degradation:,Scanning electron micrographs of PLA and PLGA polymer samples undergoing bulk or surface erosion by altering degradation conditions,8.3.2.1聚原酸酯(Polyorthoesters,POE),POE是通过多元酸或多元原酸酯与多元醇类经无水条件
11、下缩合形成原酸酯键而制成。疏水型聚合物不溶于水，溶于THF等有机溶剂降解产物无毒、无副作用降解为“表面融蚀”（surface erosion）,POE的水解机理,按主链结构的不同POE分三类,二元醇与原酸酯和原碳酸酯经酯交换反应合成的POE,其中R1是一个多价烃基,R2和R3也是烃基,但其中至少有一个与图中的碳原子通过一个氧原子连接。,这类POE的水解反应,其降解产物中有结构为H-O-C(R2R3)-O-H的有机酸,这种酸性能催化酯键的水解,因此这类POE有能够自催化降解的功能。,此类POE的特点,在加工过程中,因为这类POE是固体,所以可通过熔融挤出成形,制成片状,棒状或纤维状,或压制成形,
12、还可以用溶剂挥发法成膜。在其临床应用中,可将其制成膜状,包载消炎药物和止血药物,贴在创口上,促进创口的愈合;制成小片,植入眼腔内,释放药物治疗眼疾;还可以制成骨钉等短期体内植入物。,2.双烯酮与多元醇反应制备的POE,双烯酮与多元醇制备POE的聚合反应,赋形剂,酸赋形剂加速POE水解衣康酸、己二酸、辛二酸等小分子有机酸碱赋形剂减缓POE水解 常用NaOH,这类POE的特点,在聚合过程中,若混入三元醇,则会形成支链或交联的网状结构,这种交联POE的降解也是发生在酯键处,但由于交联作用,不能马上分解为可溶于水的小分子,融蚀作用不明显,而且由于降解引起了基材结构的缺陷,药物分子可通过这些缺陷溶于水中
13、,这种药物控释机理由原来的以降解控制为主变为以扩散控制为主。,3.由烷基原酸酯与三元醇聚合成的POE,所用原酸酯主要有三甲基原乙酸酯,三乙基原乙酸酯。三元醇：直链的1,2,6-己三醇和环状的1,1,4-环己三甲醇等。,这种POE的优点,固体药物能与和聚合物直接通过机械方法混合均匀,不用加热,也无需溶剂协助,操作简便。可以用较粗的针式注射器注入体内。,8.3.2.2 聚酸酐（polyanlydrides）,20世纪80年代，MIT的 Langer 注意到酸酐易于水解的特性，成功将聚酸酐用于药物控释领域，开创了聚酸酐研究的新纪元。1996年，FDA批准聚酸酐应用于复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗。,
14、合成方法,高真空熔融缩聚法普遍采用光气或双光气法基本不采用酰氯羧酸酰化法分子量小，机械强度 差，无实用性开环聚合法转化率、分子量有待提高,聚酸酐的降解,优异性能,表面融蚀特性生物可降解材料使药物接近零级释放的重要条件降解速度和药物释放速度可调无突释效应，保证了释药体系的安全性良好的生物相容性，细胞毒性小，无致炎、致热、致突变、致畸等严重病变组成的药物控释体系具有很好的稳定性,在临床医疗上的应用,脑胶质瘤等恶性实体瘤骨髓炎胰岛素依赖性糖尿病局部给药，药剂量小，毒副作用小，持续给药时间长,8.3.2.3 聚氨基酸（Polyamineacid）,降解产物为人体必须的氨基酸,生物相容性较好氨基酸本身具
15、有多个活性基团点位,不论是均聚或共聚,它都保留着某些活性基团,这些基团为材料的功能化具备了条件。,聚氨基酸材料的功能性,对聚氨基酸材料的研制中,一方面要寻找氨基酸最佳母体结构配比,另一方面则可对已合成的材料进行功能化。在合成过程中可通过对材料开环或键入功能性基团使所制备的材料具有智能性。一般而言,在药物接入率相同的情况下,侧链基越长,释放越快;由于空间位阻的影响,药物本身的结构也有影响,结构复杂的药物易与长侧链的母体材料结合。,聚氨基酸的降解,通过酰胺键的酶解来实现不同个体之间酶活性的差异很大，很难重现和控制它在体内的降解速度,假聚氨基酸,原因：酰胺键在聚合物主链中反复出现，影响了它的机械性能
16、。定义：天然氨基酸通过非酰胺键结合在一起的聚合物。特点：经过主链结构调整的“假聚氨基酸”与天然氨基酸相比，机械性能得到改善。,应用,手术缝合线材料人工皮肤药物控释体系,8.3.2.4 聚己内酯（polycaprolactone PCL),结构：由单体己内酯在阳离子、自由基及混合型催化剂作用下开环聚合而成。,2.降解,酯键的水解，水解中间产物末端的羧基基团对PCL的降解起催化作用分子量不断下降，不发生形变和失重体内酶对PCL片段的进一步降解起主要作用分子量降低到一定数值后，材料开始变为碎片并发生失重，逐渐被机体吸收、排泄,PCL的降解,3.性质,-己内酯单体和PCL 无毒性，生物相容性好PCL的
17、降解速度慢，且多种治疗型药物在PCL中具有良好的通透性。可降解性原料易得,8.3.2.5聚乳酸（PLA)与聚乙交酯（PGA),聚乳酸(PLA)聚乳酸(PLA)又称聚丙交酯,是目前最有前途的可生物降解聚合物之一。的原材料(淀粉和纤维素)是不会增加大气中二氧化碳的农产品。的最终降解产物是H2O和CO2，中间产物乳酸也是体内正常得糖代谢产物。,1.PLA 的合成,直接法,该法生产出的聚乳酸的相对分子量小于4000,强度低,所以实用性不强。,间接法首先将-乳酸用粉末为催化剂减压缩合形成丙交酯,将合成的丙交酯在高温下以为催化剂真空聚合生成聚乳酸。此法合成的分子量高达7.3104,2.PLA在生物医学领域
18、的应用,药物控释体系骨科固定及组织修复材料眼科植入材料外科手术缝合线,聚乙交酯（PGA）,聚乙交酯（PGA）又称聚乙醇酸或聚羟基乙酸。它是一种可以被人体吸收的合成聚酯类材料,也是第一种用作可吸收手术缝合线的聚合物。生物可吸收周期为60。聚乙交酯的降解速度不仅与聚合物的分子量、结晶度、熔点有关,更重要的是受试样几何形状及外界环境影响。,聚乙交酯（PGA）,在现有可生物降解聚合物中聚乙交酯的降解速度较快,尤其是短时间内强度衰减快。聚乙交酯无毒性,有良好的生物相容性和再吸收性。然而它的熔点高,熔融纺丝有一定困难,而且它的纤维柔性较差,不易弯曲,编织不便,且纤维机械强度不高,难于制成复杂的形状如螺钉等
19、,所以可以通过与其他材料共聚来改善其性能。,共聚物及其特点,聚乳酸氨基酸衍生物共聚物氨基酸链段的引入,可以调节聚乳酸材料的降解性能;氨基酸链段带有反应性的官能团侧基,如-2,-等,可以用来固定具有生物活性的分子,如蛋白质,糖类,多肽等,可改善材料与细胞之间的相互作用。聚乳酸-赖氨酸共聚物()是聚乳酸-氨基酸共聚物中研究最多的一类。,共聚物及其特点,聚乳酸聚氧乙烯共聚物亲水性的段可以改善的疏水性能,调节其降解速率。材料表面的可以阻止非特异性蛋白的吸附,利用链端头的官能基团固定生物活性分子,还可以改善细胞/材料界面,促进细胞在材料表面的粘附、铺展、分化等。-共聚物不适于作为骨修复、牙修补等高机械强
20、度要求的材料,但可用于药物控制释放体系的载体材料,通过控制释放药物、细胞生长因子诱导组织的重建。-作为一些半衰期短,稳定性差,易降解及毒副作用大的药物控释制剂的可溶蚀基材,有效拓宽了给药途径,减少给药次数和给药量,提高了药物的生物利用度,最大程度减少了药物对全身特别是肝、肾的毒副作用。,Example Structures,Properties,and Applications:,8.4 生物降解材料在医学上的应用,8.4.1 缓释药物,small molecules peptides proteins DNA(gene therapy),药物释放模型,生物降解性是药物载体或基因载体的重要特征
21、之一，通过降解，载体与药物基因片段定向进入靶细胞之后，表层的载体被生物降解，芯部的药物释放出来发挥疗效，避免了药物在其他组织中释放。可降解性高分子纳米药物和基因载体已成为目前恶性肿瘤诊断与治疗研究中主流，研究和发明中超过60的药物或基因片段采用可降解性高分子生物材料作为载体，如聚丙交酯（P LA）、聚已交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）、PMMA、聚苯乙烯（PS）、纤维素、纤维素聚乙烯、聚羟基丙酸酯、明胶以及它们之间的共聚物。这类材料最突出的特点是生物降解性和生物相容性。通过成分控制和结构设计，生物降解的速率可以控制，部分聚丙交酯、聚已交酯、聚己内酯、明胶及它们共聚物可降解成细胞正常代谢物质水
22、和二氧化碳。,药物缓释凝胶,肿瘤靶向药物,药物胶囊结构,缓释药物的发展方向,Carriers to Assist Membrane Permeability-Tissue friendlyBiocompatible-Bioerodible Injectable Polymers-Embracing the diverse properties of new and emerging drugsStimuli-Sensitive Polymer-Responding to pH,temperature,and electrochemical stimuli as well as to more
23、subtle specific biochemical triggersKinetic-and Equilibrium-Modulated PolymersPlatforms for Tissue Engineering,8.4.2 在组织工程中的应用,组织工程学是应用生物学和工程学的原理，研制和开发能够修复和改善损伤或缺失组织功能的人造组织或器官的一门新兴学科。组织工程的提出和建立只有10年时间，却得到了迅猛的发展：软骨、骨、肌健等组织再造的成功，已展示了其广阔的发展前景；血管、气管等复合组织的再生，标志着组织工程已由单一组织再造向复合组织预制迈出了重大一步，而在胰腺、肝脏等组织再生研究中取
24、得的突破性进展，更向人们展示了人类有能力再生具有复杂组织结构和生理功能的器官。随着组织工程研究的不断深入和发展，它必将给生命科学带来革命性变化。,组织工程学定义,应用工程学和生命科学的原理和方法来了解正常的和病理的哺乳类组织的结构-功能的关系，并研制活的生物组织代用品，用于修复、维持、改善人体组织的功能。,组织工程学精髓,为了恢复或代替组织和器官的功能而研制可移植部件或装置时，除了用细胞外基质之外，还要用活细胞，因此，材料科学和细胞生物学、细胞工程学占据非常重要的地位,组织工程学的三大要素（一）,细胞载体材料 分离的细胞自身不可能形成组织，它们需要生长的临时支架材料，这种三维支架常常模拟其自然
25、对应物-体内的细胞外基质，它们既起物理支架的作用，又是实质细胞载体外培养和后期植入的粘附物质,组织工程学的三大要素（二）,细胞的分离和培养 从供体组织的健康部位收集个体细胞，分离后，再移植到患者所需要的部位。,组织工程学的三大要素（三）,细胞生长因子 在组织器官的再造中，各类组织诱导因子、生长因子和血管形成刺激因子将有利于组织的形成，但它不能直接植入体内。,Tissue engineering:fabrication of biodegradable scaffold,harvest of specific cell populations,seeding of cells on the sc
26、affold,tissue culture in a bioreactor,surgical transplantation,assimilation/remodeling.,组织工程器官,肝脏 liver,尿道组织 urological tissue,皮肤 skin,软骨 cartilage,骨 bone,心血管组织 cardiovascular tissues.,Schematic comparison of in vitro and in vivo tissue engineering approaches,8.4.3 外科修复和矫形装置,骨夹板韧带和肌键损失的修复牙周诱导再生和牙槽骨再
27、生颞颌关节盘的修复/置换血管支架,神经诱导修复,基于生物可吸收性高分子可在体内自行降解和被吸收的特性，因此用之于进行神经诱导修复手术后，可以不必再行二次手术将其取出，是理想的神经诱导修复材料。近年来国际上已开始了用各种生物可吸收性材料进行神经修复的研究，例如用乙交酯共聚物、用改性的骨胶原和用乳酸己内酯共聚物、脱水交联明胶等材料制成管状物进行神经修复的研究，已在断段间1015mm左右的神经缺损修复上取得了一定的效果。但是由于这些材料在力学性能、降解和吸收速度等方面还存在着这样那样的问题，特别是还不能为受损神经提供所需要的营养物质，因此至今都只处于动物试验的阶段。,目前国内骨损伤患者每年约300万
28、，对骨修复材料的需求为200万，实际用量为50万，80%来源于进口！矫形外科修复材料和制品的世界市场年增长率可达26%（19992005）；预计工程代组织和器官上市后，将开拓800亿美元的新市场；,骨固定材料,生物可降解性骨固定材料组织相容性良好，特别适合作为体内短期存在的植入物，在骨断端愈合后，骨固定材料开始降解吸收，并不妨碍骨折愈合。1971年人们采用聚乳酸（PLA）缝合线固定下颌骨骨折，此后，把可吸收性聚合物研制成骨夹板，并用于颌骨骨折及正颌外科手术。生物可降解性骨固定材料虽然无需做第二次手术取出夹板，给患者减少了痛苦，但是机械强度还不如金属夹板，少数有发生迟发性炎症反应的报道。今后在提
29、高机械强度，预防迟发性炎症反应，控制降解速度等方面尚需进一步研究。,研究报道，乳酸与乙交酯等共聚物膜的降解时间为30天60天；聚乳酸膜的降解时间为3个月4个月；胶原膜的降解时间为2周6周、是一类较理想的组织引导再生（GTR）材料。壳聚糖、聚偶磷氮作GTR，也取得了较满意的效果 胶原材料在肌腱、韧带、牙周组织及腹膜的修复等方面有重要的应用价值；在口腔科引导牙周组织、根尖周组织修复；牙槽嵴萎缩的治愈率均接近100%；在颌骨修复的实验研究中可防止纤维组织向受损部位增生，保证生长较慢的组织向创口增殖，完成受损骨组织的再生，也获得较满意的效果。,血管支架,可降解支架的研发是未来介入医疗器械领域的远期目标
30、，开发有足够机械性能的可降解支架必将代替目前正在流行的金属支架和未来将要流行的药物涂层支架，未来介入医疗器械领域的大势所趋。可降解支架由于其拥有优良的生物相容性和可生物降解性而具备很大的发展前景，因而将成为未来几年介入医疗器械领域的研发重点，也将成为未来几年生物高分子材料的研究热点。这种可降解支架具备更好的组织相容性、血液相容性。这类支架能在一定的时间内保持血管的通畅，并在完成支撑作用后，降解成无毒的产物，支架材料被吸收后，血管壁能维持正常的功能。,A biodegradable intravascular stent prototype is molded from a blend of polylactide and trimethylene carbonate.Photo:Cordis Corp.Prototype Molded by Tesco Associates,Inc.,
