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1、1,1,医用高分子材料（临床医学）,高长有，马列 编著,赵长生 主编,2,PGA在室温下为结晶态,PLA在室温下为无定形体。当其组成(摩尔比)在25:75-75:25之间时，共聚产物为无定形玻璃态高分子，性能接近于PLA，玻璃转化温度在50-60。组成为90:10的聚乙丙交酯的性质接近于PGA，但柔顺性改善，可作为生物吸收材料在临床上应用。,医用高分子材料（临床医学）,3,医用高分子材料（临床医学）,乳酸聚合（PLA）,4,为了改善均聚物的加工性能、硬度和脆度，合成聚羟基乙酸酯与其它羟基酸的共聚物已成为一个重要的研究领域。Porjazoska等以辛酸亚锡为催化剂，在115下开环聚合，可得到分子
2、量2万6千的聚羟基乙酸酯与乳酸共聚物。该共聚物的断裂伸长率为8.1%,杨氏模量达到244 MPa。,医用高分子材料（临床医学）,5,医用高分子材料（临床医学）,聚羟基乙酸酯与乳酸共聚物,6,Dong 等采用辛酸亚锡催化剂体系，分别以甲醇（异丙醇）和三羟甲基丙烷为引发剂，合成了线形的和星形的羟基乙酸酯与乳酸共聚物。改变单体和引发剂的比例，可调控共聚物的数均分子量。Kricheldorf 等用乳酸锌引发了羟基乙酸与a-羟基丙酸及-己内酯的共聚反应。合成了一种性能优良的三嵌段共聚物。,医用高分子材料（临床医学）,7,表94为PGA、PLA及其共聚物的物理性质。由表中可见，这些聚合物的熔点（Tm）和热
3、分解(Tde)都非常相近，因此必须严格控制加工温度。PGA和PLLA结晶性很高，其纤维的强度和模量几乎可以和芳香族聚酰胺液晶纤维（如Kevlar）及超高分子量聚乙烯纤维（如Dynema）媲美。,医用高分子材料（临床医学）,8,医用高分子材料（临床医学）,表94 PGA、PLA及其共聚物的物理性质,*乙交酯与丙交酯90:10（摩尔比）的共聚产物,9,PLA 基本上不结晶，低聚合度时在室温下是粘稠液体，基本上没有应用价值。但目前已经能够合成出平均分子量接近100万的PLA，为PLA用于制备高强度植入体（例如骨夹板、体内手术缝合线等）奠定了基础。,医用高分子材料（临床医学）,10,通过改变其结晶度和
4、亲水性可改变或控制聚羟基酸酯的降解性和生物吸收性。例如将丙交酯与己内酯共聚，得到的共聚物比PLLA具有更好的柔顺性。将乙交酯与1,4二氧环庚酮2共聚，产物的抗辐射能力增强，容易进行辐射消毒。如果将乙交酯与1,3二氧环己酮2共聚，则可得到柔顺性较好的聚（乙交酯碳酸酯），用于制造单纤维手术缝合线。,医用高分子材料（临床医学）,11,3.3.2 聚酯醚及其相似聚合物 PGA和 PLLA为高结晶性高分子，质地较脆而柔顺性不够。因此人们设计开发了一类具有较好柔顺性生物吸收性高分子聚醚酯，以弥补PGA和PLLA的不足。聚醚酯可通过含醚键的内酯为单体通过开环聚合得到。如由二氧六环开环聚合制备的聚二氧六环可用
5、作单纤维手术缝合线。,医用高分子材料（临床医学）,12,医用高分子材料（临床医学）,聚对苯二甲酸乙二酯,13,医用高分子材料（临床医学）,松香是自然界极其丰富的一种天然树脂，也是一种可再生资源，它的氢菲环结构具有明显的结构特点。采用松香合成了一系列可生物降解的网络型聚酯弹性体，通过改变原料预聚物的结构、分子量及交联点密度实现对材料各性能的调控。研究结果表明，合成的松香聚酯弹性体兼具良好的力学性能和生物降解性能，有望应用于生物医学材料,14,医用高分子材料（临床医学）,15,将乙交酯或丙交酯与聚醚二醇共聚，可得到聚醚聚酯嵌段共聚物。例如由乙交酯或丙交酯与聚乙二醇或聚丙二醇共聚，可得到聚乙醇酸聚醚
6、嵌段共聚物和聚乳酸聚醚嵌段共聚物。在这些共聚物中，硬段和软段是相分离的，结果其机械性能和亲水性均得以改善。据报道，由PGA和聚乙二醇组成的低聚物可用作骨形成基体。,医用高分子材料（临床医学）,16,3.3.4 其他生物吸收性合成高分子 除了上述羟基酸酯类的高分子材料外，对其他类型的生物吸收高分子材料也进行了研究。将吗啉2,5二酮衍生物进行开环聚合，可得到聚酰胺酯。由于酰胺键的存在，这些聚合物具有一定的免疫原性。而且它们能够通过酶和非酶催化降解，有可能在医学领域得到应用。,医用高分子材料（临床医学）,17,聚酸酐、聚磷酸酯和脂肪族聚碳酸酯等高分子也有大量的研究报道，主要尝试用于药物释放体系的载体
7、。由于这些聚合物目前尚难以得到高分子量的产物，机械性能较差，故还不适于在医学领域作为植入体使用。聚氰基丙烯酸酯也是一种生物可降解的高分子。该聚合物已作为医用粘合剂用于外科手术中。,医用高分子材料（临床医学）,18,聚己内酯(PCL)是具有良好药物通透性能的高分子材料,在医学领域已经有广泛的应用,所以对PCL 的研究也很多。PCL 和PLA 一样也是线性的脂肪聚酯.由于PCL 的结晶性强,生物降解速度慢,而且是疏水性高分子,所以其控释效果也有欠缺,仅靠调节其分子量及其分布来控制降解速率有一定的局限性。因此对PCL 进行改性的研究也很广泛。,医用高分子材料（临床医学）,19,传统药物和制剂在临床应
8、用中多存在体内清除率高(药物有效性低)、毒副作用(药物安全性低)和需频繁用药以维持药效(患者顺从性低)等问题.药物释放系统(drug delivery system)以药物性质为基础,通过选择适宜给药途径,能以准确的剂量、方便的给药形式服务于患者,从而提高临床用药的有效性、安全性和顺从性.,医用高分子材料（临床医学）,药物释放-1,20,最早的药物释放系统是合成聚合物基(聚乙交酯),由此人们对新型的生物可降解聚合物基的设计与合成产生了极大的兴趣,因为生物可降解聚合物材料不必在药物释放系统失去效能之后,再被从母体中取出。生物可降解高分子材料在药物释放系统中的应用主要是对小分子药物、大分子药物和酶
9、的释放.,医用高分子材料（临床医学）,药物释放-2,21,相对于平均耗费 4 亿615 亿美元,历时 1015 年,且具有极大风险的新药开发过程,研发新的药物释放系统,则只需要20%的费用和一半时间,且通过申请新剂型专利可延长原药品的实际专利期.因此,药物学研究已经出现从新药合成向新颖剂型转换的趋势,尤其是缓、控释和靶向等药物释放系统成为国际医药工业研发的潮流,涉及口服、透皮和黏膜等给药途径,近年还出现了基于细胞微囊化和微加工等新技术的药物释放系统.2005 年药物释放系统将占到药物市场份额20%,2008 年美国市场销售额可达 745 亿美元.,医用高分子材料（临床医学）,药物释放-3,22
10、,中国药物释放系统的研究一直紧随国际动态,其内容几乎涵盖了国际药物释放系统研发的各个领域.目前,已经有酮洛芬、吲哚美辛、庆大霉素等近30 种口服释放系统;硝化甘油、雌二醇等透皮释放系统;多柔比星、紫杉醇等脂质体,促黄体激素释放激素(L HRH)类似物丙氨瑞林和那法瑞林、睾丸酮-丙交酯乙交酯共聚物(PL GA)微球、胰岛素2聚丙交酯(PLA)微球,治疗癌症的甲氨蝶呤明胶栓塞微球等靶向释放系统获准进入临床应用。,医用高分子材料（临床医学）,药物释放-4,23,具有中国特色的中药释放系统研究也有了新的发展,中药透皮释放系统、中药微囊制剂、中药缓释/控释和靶向释放系统、中药生物黏附系统等新型制剂在临床
11、得到广泛应用,药物疗效、制剂产品质量及稳定性都明显提高,从而加速了中药现代化的步伐.另外,相关的药物载体材料、辅料,释放系统制备技术、设备,药物释放机理、动力学,药物体内外评价方法等研究也都取得了新的成果,促进了我国药物释放系统研究整体水平的提高.但无论是药物释放系统的基础理论研究,还是产业化技术和设备开发,国内与国际的差距还很大.,医用高分子材料（临床医学）,药物释放-5,24,国际上在口服、透皮、黏膜等缓/控释给药系统等设计复杂的非注射药物释放系统方面的研究取得了更多新进展.同时,药物释放也已经从系统给药发展到器官和细胞靶向给药.,医用高分子材料（临床医学）,药物释放-6,25,医用高分子
12、材料（临床医学）,口服药物释放系统(oral drug delivery systems)透皮药物释放系统(trans-dermal drug delivery systems)黏膜药物释放系统(mucosal drug delivery systems)靶向药物释放系统(targeting drug delivery systems)细胞微囊化药物释放系统(cell micro-encap sulated drug delivery systems)微加工药物释放系统(micro-fabricated drug delivery systems),药物释放系统,26,医用高分子材料（临床医学
13、）,高分子材料的药物释放,生物可降解高分子的主链上一般含有可水解的不稳定化学键(例如酯键),在有水存在的环境下,在酶或微生物的作用下可水解降解,从而高分子主链断裂,分子量逐渐变小,以致最终成为单体或代谢成CO2 和H2O.,27,医用高分子材料（临床医学）,高分子材料的药物释放,开发生物可降解高分子材料的重要意义不仅在于环保的需要,更重要的是利用其可降解性,用作生物医用材料。这类材料不仅可以达到治疗效果,并可在生物体内分解,参与人体的新陈代谢,并最终排出体外。,28,医用高分子材料（临床医学）,高分子材料的药物释放,一般认为,生物可降解高分子材料的药物释放机理有材料降解控释机制和药物扩散控释机
14、制,扩散通道由多种形式产生:在制备过程中形成、药物扩散后产生及材料部分降解形成,上述机制在药物释放的不同阶段起主要作用,因此对材料降解行为和降解速率的控制可以影响控释系统的药物释放行为和释放速度。人们正是针对这种影响因素,对聚合物进行改性或开发新的高分子材料,以实现理想的释药行为。,29,医用高分子材料（临床医学）,做药物释放的高分子材料,天然聚合物蛋白质基聚合物：胶原质,清蛋白,白明胶多糖：琼脂糖,藻酸盐,角叉胶,透明质酸,右旋糖苷,壳聚糖,环式糊精合成聚合物聚酯：聚乳酸,聚乙交酯,聚羟基丁酸酯,聚E-己内酯,聚B-苹果酸,聚二氧杂环己酮聚酸酐：聚癸二酸酐,聚己二酸酐,聚三邻苯二甲酸酐及其共
15、聚物聚酰胺：聚碳酸亚胺,聚氨基酸磷基聚合物：聚磷酸酯,聚膦酸酯,聚膦嗪其它聚氰基丙烯酸酯,聚氨酯,聚原酸酯,聚二氢吡喃,聚乙缩醛,30,4.高分子材料在医学领域的应用领域4.1 高分子人工脏器及部件的应用现状 高分子材料作为人工脏器、人工血管、人工骨骼、人工关节等的医用材料，正在越来越广泛地得到运用。人工脏器的应用正从大型向小型化发展，从体外使用向内植型发展，从单一功能向综合功能型发展。,医用高分子材料（临床医学）,31,为了满足材料的医用功能性、生物相容性和血液相容性的严峻要求，医用高分子材料也由通用型逐步向专用型发展，并研究出许多有生物活性的高分子材料，例如将生物酶和生物细胞等固定在高分子
16、材料分子中，以克服高分子材料与生物肌体相容性差的缺点。开发混合型人工脏器的工作也正在取得可喜的成绩。表95列举了在制作人工脏器所涉及到的高分子材料。,医用高分子材料（临床医学）,32,根据人工脏器和部件的作用及目前研究进展，可将它们分成五大类。第一类：能永久性地植入人体，完全替代原来脏器或部位的功能，成为人体组织的一部分。属于这一类的有人工血管、人工心脏瓣膜、人工食道、人工气管、人工胆道、人工尿道、人工骨骼、人工关节等。,医用高分子材料（临床医学）,33,表95 用于人工脏器的部分高分子材料,医用高分子材料（临床医学）,34,医用高分子材料（临床医学）,赛璐玢（cellophane）,35,医
17、用高分子材料（临床医学）,36,医用高分子材料（临床医学）,37,第二类：在体外使用的较为大型的人工脏器装置、主要作用是在手术过程中暂时替代原有器官的功能。例如人工肾脏、人工心脏、人工肺等。这类装置的发展方向是小型化和内植化，最终能植入体内完全替代原有脏器的功能。据报道，能够内植的人工心脏已获得相当年份的考验，在不远的将来可正式投入临床应用。,医用高分子材料（临床医学）,38,第三类：功能比较单一，只能部分替代人体脏器的功能，例如人工肝脏等。这类人工脏器的研究方向是多功能化，使其能完全替代人体原有的较为复杂的脏器功能。第四类：正在进行探索的人工脏器。这是指那些功能特别复杂的脏器，如人工胃、人工
18、子宫等。这类人工脏器的研究成功，将使现代医学水平有一重大飞跃。,医用高分子材料（临床医学）,39,第五类：整容性修复材料，如人工耳朵、人工鼻子、人工乳房、假肢等。这些部件一般不具备特殊的生理功能，但能修复人体的残缺部分，使患者重新获得端正的仪表。从社会学和心理学的角度来看，也是具有重大意义的。要制成一个完整的人工脏器，必须有能源，传动装置、自动控制系统及辅助装置或多方面的配合。然而，不言而喻，其中高分子材料乃是目前制造人工脏器的关键材料。,医用高分子材料（临床医学）,40,4.2 医用高分子材料的应用4.2.1 血液相容性材料与人工心脏 许多医用高分子在应用中需长期与肌体接触，必须有良好的生物
19、相容性，其中血液相容性是最重要的性能。人工心脏、人工肾脏、人工肝脏、人工血管等脏器和部件长期与血液接触，因此要求材料必须具有优良的抗血栓性能。,医用高分子材料（临床医学）,41,在微相分离高分子材料中，国内外研究得最活跃的是聚醚型聚氨酯，或称聚醚氨酯。聚醚氨酯是一类线型多嵌段共聚物，宏观上表现为热塑性弹性体，具有优良的生物相容性和力学性能，因而引起人们广泛的重视。作为医用高分子材料的嵌段聚醚氨酯（Segmented Polyether urethane，SPEU）的一般结构式如下：,医用高分子材料（临床医学）,42,医用高分子材料（临床医学）,美国Ethicon公司推荐的四种医用聚醚氨酯：Bi
20、omer，Pellethane，Tecoflex和Cardiothane基本上都属于这一类聚合物。,43,这类聚合物的共同特点是分子结构都是由软链段和硬链段两部分组成的，分子间有较强的氢键和范得华力。聚醚软段聚集形成连续相，而由聚氨酯和聚脲组成的硬链段聚集而成的分散相微区则分散在连续相中，因此具有足够的强度和理想的弹性。同时分子链中的聚醚链段和聚氨酯、聚脲链段分别提供了材料的水、疏水平衡。,医用高分子材料（临床医学）,44,嵌段聚醚氨酯与血小板、细胞的相互作用，与聚醚软段的分子量、微相分离的程度、微区的大小、表面化学组成、表面结构等因素密切相关。从图92可看出，聚醚氨酯的血液相容性与聚醚链段的
21、亲水性有很大关系，由亲水性较好的聚乙二醇链段制备的聚醚氨酯，抗血栓性较好。,医用高分子材料（临床医学）,45,图92 分子量、聚醚亲水性与抗血栓性的关系1.聚丙二醇软段 2.聚四亚甲基醚软段 3.聚乙二醇软段,医用高分子材料（临床医学）,46,聚离子络合物（Polyion Complex）是另一类具有抗血栓性的高分子材料。它们是由带有相反电荷的两种水溶性聚电解质制成的。例如美国Amicon公司研制的离子型水凝胶Ioplex l01是由聚乙烯基苄基三甲基铵氯化物与聚苯乙烯磺酸钠通过离子键结合得到的。,医用高分子材料（临床医学）,47,这种聚合物水凝胶的含水量与正常血管相似，并可调节这两种聚电解质
22、的比例，制得中性的、阳离子型的或阴离子型的产品。其中负离子型的材料可以排斥带负电荷的血小板，更有利于抗凝血。类似的产品还有聚对乙基苯乙烯三乙基铵溴化物与聚苯乙烯硝酸钠制得的产物，也是一种优良的人工心脏、人工血管的制作材料。,医用高分子材料（临床医学）,48,4.2.2 人造皮肤材料 治疗大面积皮肤创伤的病人，需要将病人的正常皮肤移植在创伤部位上。但在移植之前，创伤面需要清洗，被移植皮肤需要养护，因此需要一定时间。在这段时间内，许多病人由于体液的大量损耗以及蛋白质与盐分的丢失而丧失生命。因此，人们用高亲水性的高分子材料作为人造皮肤，暂时覆盖在深度创伤的创面上，以减少体液的损耗和盐分的丢失，从而达到保护创面的目的。,医用高分子材料（临床医学）,
