最新:中南大学医用高分子料临床医学 文档资料.ppt

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1、1,1,医用高分子材料(临床医学),高长有,马列 编著,赵长生 主编,2,物理化学靶向制剂,采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。1.磁性微球磁性微球可用一步法或两步法制备,一步法是在成球前加入磁性物质,聚合物将磁性物质包裹成球;两步法先制备微球,再将微球磁化。2.磁性纳米囊,(一)磁性靶向制剂,医用高分子材料(临床医学),3,栓塞靶向制剂主要指的是,以药剂学手段,制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂,通过动脉插管,将其注入到靶区,并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养,使靶区的肿瘤细胞缺血坏死;如栓塞含有抗肿瘤药物,则具有栓塞和靶向性化疗双重

2、作用。,(二)栓塞靶向制剂,医用高分子材料(临床医学),4,热敏靶向制剂,是指利用外部热源对靶区进行加热,使靶组织局部温度稍高于周围未加热区,实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的,故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行,也可以达到根据肿瘤生长状况,进行控制治疗的理想状态。,(三)热敏靶向制剂,医用高分子材料(临床医学),5,1.热敏脂质体热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时,脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态,从而大大增加脂质体膜的通透性,加速药物的释放。2.热敏免疫脂质体在热敏脂质体膜上将抗体交联,可得热敏免疫脂质体,在交联抗体的同时

3、,可完成对水溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。,医用高分子材料(临床医学),6,1.pH敏感脂质体肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织,故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。2.pH敏感的口服结肠定位给药系统,(四)pH敏感的靶向制剂,医用高分子材料(临床医学),7,pH敏感型控释制剂,医用高分子材料(临床医学),8,黏膜存在于人体各腔道内,具有一定渗透性且血管分布丰富,可吸收药物直接进入系统循环,从而避免了口服药物面临的胃肠道代谢和肝脏首过效应,是药物释放的又一个重要途径.,黏膜靶向药物释放,医用高分子材料(临床医学),9,通过口腔黏膜释放的药物有心血管药

4、物,如硝化甘油、卡托普利、维拉帕米和普罗帕酮;激素类药物,如睾丸激素和雌激素的口腔黏膜剂,能够促进肌肉生长、增加肌力、调节机体状态等;Oralin(胰岛素)即是基于 Rapid MistTM专利技术的口腔喷雾剂,将胰岛素制成精细颗粒气雾剂(7-10m),借助高速喷雾装置将药物喷入患者口中,适时给以促吸收剂,胰岛素分子被快速吸收,10 min 内就可在系统循环中检测到,血药浓度和降血糖水平。,医用高分子材料(临床医学),10,大脑中存在独特的血脑屏障(blood brain barrier,BBB),由软脑膜、脑毛细血管壁和包在血管壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜构成,它将大脑软组织的胞外流体与血

5、液分隔开,既使大脑不受系统循环影响,又可将潜在的毒性物质从大脑中清除.为了克服血脑屏障,人们已经开发多种脑部药物释放方法,其中一种有效的手段是利用大脑内皮细胞上存在的受体分子,以受体介导的跨细胞摄入机理实现脑靶向给药,即利用抗生物素蛋白2生物素识别技术,将药物与生物素连接,同时以抗生物素蛋白链菌素连接能靶向受体的载体(如胰岛素或转铁蛋白),通过载体受体识别靶向大脑内皮细胞上相应的受体分子而被吸收。,医用高分子材料(临床医学),脑部靶向药物,11,肿瘤靶向药物释放系统多利用能识别肿瘤的抗体、多肽和凝集素等分子修饰微粒及脂质体等载体,可将抗癌药物直接释放到肿瘤部位或进入肿瘤 细 胞,以 抑 制 和

6、 杀 死 肿 瘤.单 克 隆 抗 体(MAbs)、外源凝集素等修饰的药物载体靶向治疗转移性乳腺癌、结肠直肠癌和白血病的临床效果良好。而将治疗性基因靶向肿瘤是治愈恶性疾病中一个有吸引力的概念。,医用高分子材料(临床医学),肿瘤靶向药物,12,如以 DNA 与阳离子聚合物聚乙烯亚胺(PEI)间的静电作用制备纳米复合物,然后利用高碘酸氧化的转铁蛋白(transfer rin)上的醛基与 PEI上氨基反应制备 DNA2 transfer rin2 PEI复合物,并外覆聚乙二醇将能与复合物发生相互作用的非特异性血液成分和非靶向细胞屏蔽开,可靶向远处肿瘤表达基因,编码高活性、高细胞毒性的肿瘤坏死因子,导致

7、肿瘤出血坏死,抑制肿瘤生长.,医用高分子材料(临床医学),13,同样,结合糖基化配体的脂质体或聚氨基酸载体的主动靶向方法也可以实现基因的靶向释放。另外,因为肿瘤源自肿瘤抑制基因不正常工作及其编码蛋白质的失活,其药物作用靶点多在细胞内,可利用单克隆抗体介导和受体介导的细胞内吞作用实现药物2载体主动跨细胞膜吸收,将重组蛋白质或基因释放到肿瘤细胞中。更为直接和有效、无需受体和/或转运体的转导肽(PTDs,蛋白质转导功能区)介导的主动跨膜吸收是正在开发中的细胞内药物释放的新方法。,医用高分子材料(临床医学),14,靶向技术特异性强,它与各种释放系统的结合将大大提高药物疗效,但从释放系统中将药物分子传递

8、到靶组织在很大程度上仍不能控制,今后对各种靶向机理的深入认识和新的靶向技术的开发将有利于其临床作用的真正发挥.,医用高分子材料(临床医学),15,细胞治疗,尤其是细胞微囊化移植治疗糖尿病、癌症等疾病的临床前研究取得了令人兴奋的结果。与肽类和蛋白质等生化药物相比,细胞就像一个加工厂,可根据生理需要分泌治疗性肽和蛋白质,从产业化角度它可省略目前生化药物生产必需的分离纯化过程,节省了成本;从临床应用角度它可保证治疗性物质的化学稳定性,便于植入病变部位实现有效给药.因此,细胞微囊化实质上代表了一种以局部或系统方式长期释放治疗性药物的释放系统.,医用高分子材料(临床医学),16,新药物控释和技术,医用高

9、分子材料(临床医学),17,细胞微囊化方法是阴离子聚合物海藻酸钠与阳离子聚合物聚赖氨酸或壳聚糖之间的聚电解质络合技术,即先将海藻酸钠与细胞悬液以特殊装置滴入二价阳离子溶液(如CaCl2)形成凝胶珠,再加入聚赖氨酸和壳聚糖进行聚电解质络合反应形成微胶囊.利用该技术包埋动物胰岛,植入啮齿类、犬类及灵长类糖尿病动物体内,可在较长时间内释放胰岛素,维持血糖水平,美国国立卫生研究院最近批准了20 例微囊化猪胰岛移植治疗糖尿病人的研究。,医用高分子材料(临床医学),细胞治疗方法,18,同样,将基因工程细胞(如表达血管内皮细胞生长抑制因子 endostatin)包埋于海藻酸钠/聚赖氨酸微胶囊中,持续释放的

10、endostatin 对内皮细胞增殖的抑制率达 6712%,21 天后使瘤重减少 7213%.,医用高分子材料(临床医学),19,但是,由于一些关键问题尚未很好解决,细胞微囊化药物释放系统目前仍停留在动物实验和一些临床前研究阶段.主要有:材料的生物相容性问题,要通过纯化除杂,降低其毒性和免疫原性;细胞问题,动物细胞多存在安全性和伦理问题,构建稳定持续表达产物(理想情况下能根据植入部位微环境变化响应表达)的基因工程细胞,或与干细胞结合将是有效途径;工艺问题,需研发能重复生产形态、强度和通透性好的微胶囊标准化技术、仪器和规模化生产工艺。,医用高分子材料(临床医学),20,近几年,用于集成电路工艺的

11、微加工技术,如薄膜沉积(thin-film deposition)、光刻蚀(photolit hog-rap hy)、微模塑(micromolding)和蚀刻(etching)等迅速发展并向药物释放领域渗透.利用微加工技术制备微尺度药物释放装置,可以设计定制其尺寸、形状并精确控制表面微结构和形貌,便于实现药物靶向释放或控制药物释放速率.,医用高分子材料(临床医学),21,已经研发的微加工药物释放系统有:含纳米尺寸药物储库的微芯片(microchip)、显微针(microneedle)、微泵(microp ump)、生物黏附微粒和纳米孔免疫隔离生物胶囊等,能实现精确和复杂剂量给药,提高药物疗效.

12、如微芯片储库是在硅片上相继应用光刻蚀、化学蒸气沉积、电子束蒸发和活性离子蚀刻等微加工技术制备而成,储库为台锥形(上下面分别为大小不同的正方形开口),容积约25 nl,小台面(50m 50m)上覆有 013m 金膜阳极作为阀门,可发生电化学反应溶解而释放药物。,医用高分子材料(临床医学),22,对微芯片组成材料,如金、氮化硅、二氧化硅等进行动物体内炎症反应评价表明它们具有生物相容性,且表面细胞附着研究表明上述材料能降低生物附着物,从而可以保证其在应用过程中的安全性。该系统一个有意义的进展是以响应性聚合物膜替代金膜,使其能根据装置外微环境的改变(如pH、温度和化学势)而改变(如膨胀或收缩),调控储

13、库的开(膨胀时)或关(收缩时),有望实现按需释放物质。,医用高分子材料(临床医学),23,目前,微加工药物释放系统仍处于研究初期,但是可以预见,随着微加工技术的不断成熟及与生物技术结合,人们将有可能开发出集微传感器、微泵、微开关和微储库于一体,具有检测、应答、释放功能的智能型生物反馈系统.,医用高分子材料(临床医学),24,目前存在的问题,尽管当前药物释放系统研发取得了很多进展,但仍有许多重要的理论或技术问题需要解决.下面从药物释放系统包含的药物、载体材料、载体制备和体内外评价 4 个方面分别讨论。,医用高分子材料(临床医学),25,随着临床医学、病理学、分子生物学等学科的不断发展,人们对许多

14、疾病发生、发展过程的认识已进入细胞和分子水平,从传统药理学方法向分子生物学和基因组学方法的转变使药物靶点的识别和确认更为高效。目前,根据靶点分子结构,在分子设计基础上采用组合化学技术已经能够合成许多化合物库,但是从中准确、高效地筛选出具有临床药效的候选药物却是一大难题。具有药效作用的肽类、蛋白质等物质多提取自植物、海洋生物或通过细胞培养获得,有机溶剂及其他剧烈条件影响活性,繁琐的分离纯化过程导致的高成本等问题还未很好解决,而且在生产过程和释放过程需考虑如何保持药物的稳定性。,医用高分子材料(临床医学),26,高分子材料在药物释放系统中起着重要作用。在考虑药物性质和释放途径的前提下,设计、合成或

15、从天然材料中筛选、修饰具有生物相容性的载体材料;了解生物降解性材料的降解机理以调控材料的降解方式、降解速率;在靶点部位控制药物按所需的速率和剂量释放等始终是材料科学工作者更需关注的问题。,医用高分子材料(临床医学),27,药物释放系统载体制备,药物释放载体的制备技术、工艺和相关设备必须符合药物和材料性质的要求.但是,现有的载体制备技术、工艺(如溶剂蒸发、相分离、乳化和界面聚合等)常需高温条件,或使用破坏性有机溶剂,且反应剧烈,很难在制备过程保持生化药物活性;尺寸均匀的微米粒和纳米粒是促进药物有效吸收的保证,但还缺少温和条件下的微米或纳米载体制备技术;另外,为获得批次稳定的高质量药物释放系统,相

16、关设备的高效率、集成化和自动化研发工作还有待加强.,医用高分子材料(临床医学),28,经过几十年的发展,药物释放系统的研究和开发已经积累了相当多的理论和技术基础,而随着人类基因组框图的绘制完成,功能基因组学、蛋白质组学、代谢组学等研究相继展开;加上医学、病理学、分子药理学、药物分子设计学、系统工程学等科学的发展和交叉渗透,基因工程技术、干细胞技术、三维细胞培养技术、纳米技术、自组装技术、微加工技术等生物、化工和材料新技术平台的不断涌现和逐渐走向成熟,阻碍药物释放系统研究和开发的理论难题和技术瓶颈有望在未来的发展中逐一得到解决,越来越多高效、安全、方便、实用的药物释放系统产品将会走向临床,在维护

17、人类健康、提高生活质量方面发挥重要作用.,展望,医用高分子材料(临床医学),29,1 Chess R,Economic aspect s of drug delivery,Pharmaceutical Research,1998,15:172 1742 Pillai O,Dhanikula A B,Panchagnula R1 Drug delivery:anodyssey of 100 years Current Opinion in Chemical Biology,2001,5:439 4463 Wu Lei(吴镭),Ping Qineng(平其能).Development andPro

18、spect of Pharmacy(药剂学发展与展望).Beijing:Chemical Industry Press,20024 Cunningham D,Coleman R1 New options for outpatientchemot herapy-the role of oral fluoropyrimidines.Cancer Treatment Reviews,2001,27(4):211 2205 Goldberg M,GomezOrellana I 1 Challenges for t he oraldelivery of macromolecules.Nature Rev

19、iews Drug Discovery,2003,2:289-295.,参考文献,医用高分子材料(临床医学),30,聚合反应聚合物的化学反应,高分子化学,医用高分子材料(临床医学),31,高分子化学是研究聚合物合成和反应的一门学科。本章简单地介绍几种常见的聚合反应以及聚合物的化学反应,其目的是为医学专业的学生提供高分子合成反应的类型、特征、适用范围和高分子材料的化学反应的一些基本概念和知识。,医用高分子材料(临床医学),32,聚合反应(polymerization)-由低分子单体合成高分子化合物的化学反应。按照单体与聚合物在元素组成和结构上的变化,聚合反应分为加聚反应(additivepoly

20、merization)和缩聚反应(condensation polymerization)。加聚反应 单体经过加成聚合起来的反应,所得产物称之为加聚物。特点:加聚物的元素组成与其单体相同,只是电子结构有所改变,加聚物的分子量是单体分子量的整数倍。,聚合反应,医用高分子材料(临床医学),33,如一些烯类、炔类、醛类等具有不饱和键的单体,通常进行加成聚合反应而生成加聚物,药用辅料聚乙烯吡咯烷酮的合成。缩聚反应 单体间通过缩合反应,脱去小分子,聚合成高分子的反应,所得产物称之为缩聚物。特点:缩聚物的化学组成与单体不同,其分子量也不是单体的整数倍,但缩聚物分子中仍保留单体的结构特征。如聚酯中的酯键,聚

21、酰胺中的酰胺键等,大多数的杂链聚合物是由缩聚反应合成的,容易被水、醇、酸等试剂水解或醇解。,医用高分子材料(临床医学),34,合成聚合物的化学反应,按反应机理分,连锁聚合,逐步聚合,开环聚合,聚合物的化学反应,按反应活性中心性质不同分,自由基聚合,离子 聚 合,按有无小分子生成,缩聚反应,逐步加聚,按聚合度、基团变化,聚合度基本不变的反应,聚合度 变化大 的 反应,聚合度 变化小 的 反应,医用高分子材料(临床医学),35,聚合反应按照聚合机理的不同分为链锁聚合(chain reaction polymerization)和逐步聚合(step reaction polymerization)。

22、链锁聚合 整个聚合反应是由链引发,链增长,链终止等基元反应组成。特征 1、瞬间形成分子量很高的聚合物 2、分子量随反应时间变化不大 3、反应需要活性中心。链锁聚合根据反应活性中心的不同又可分为自由基聚合、阳离子聚合和阴离子聚合,它们的反应活性中心分别为自由基、阳离子、阴离子。烯类单体的加聚反应大多数属于链锁聚合反应。,医用高分子材料(临床医学),36,逐步聚合反应 合成杂链聚合物的聚合反应。特征:1、逐步聚合反应反映大分子形成过程中的逐步性。2、反应初期单体很快消失,形成二聚体、三聚体、四聚体等低聚物,随后这些低聚物间进行反应,分子量随反应时间逐步增加。3、在逐步聚合全过程中,体系由单体和分子

23、量递增的一系列中间产物所组成。绝大多数的缩聚反应属逐步聚合反应。其它的聚合反应:开环聚合、异构化聚合、氢转移聚合、成环聚合等。,医用高分子材料(临床医学),37,(有机玻璃画),有机玻璃制品,医用高分子材料(临床医学),38,聚乙烯 PE 聚丙烯 PP聚苯乙烯 PS聚丙烯腈 PAN有机玻璃 PMMA 聚醋酸乙烯 PVAc聚四氟乙烯 PTFE,医用高分子材料(临床医学),39,自由基聚合反应实例之一:有机玻璃的制备,医用高分子材料(临床医学),40,实例之二:涂料聚醋酸乙烯酯的制备,医用高分子材料(临床医学),41,自由基聚合 单体经外因作用形成单体自由基活性中心,再与单体连锁聚合形成聚合物的化

24、学反应。特点:反应开始时必须首先产生自由基活性中心。整个聚合过程分为链引发,链增长,链终止,各步反应速 率和活化能相差很大;高分子瞬间形成,并产品的相对分子质量不随时间变化;体系内始终由单体和高聚物组成,产物不能分离;反应连锁进行,转化率随时间的延长而增加;,2.1.1 自由基聚合反应,医用高分子材料(临床医学),42,引发单体成为自由基而进行反应 如烯类单体可以在热、光或高能辐射(、射线等)作用下直接形成自由基。目前工业上广泛应用的是用少量的引发剂来产生自由基活性中心,引发聚合反应。,2.1.1.1自由基的产生与活性,医用高分子材料(临床医学),43,一 引发剂,引发剂 在一定条件下能打开碳

25、碳双键进行连锁聚合的化合物。引发剂分类:自由基引发剂 在聚合条件下分解出初级自由基,引发单体进行自由基聚合;离子引发剂 在聚合条件下分解出阳离子或阴离子,引发单体进行阳离子或阴离子聚合。,医用高分子材料(临床医学),44,自由基聚合引发剂 一般结构上具有弱键,容易分解成自由基。通常分为热解型引发剂和氧化还原型引发剂两类热解型引发剂 热解型引发剂 由于受热在弱键处均裂而生成初级自由基的化合物。常用的有偶氮化合物和过氧化合物两类。(1)偶氮化合物类引发剂 最常用的是偶氮二异丁腈(AIBN),使用温度一般在4565,其分解反应式如下所示:,医用高分子材料(临床医学),45,偶氮二异丁腈(AIBN),

26、偶氮二异庚腈,医用高分子材料(临床医学),46,偶氮化合物类引发剂特点:分解均匀,只形成一种自由基,无其他副反应,比较稳定、安全,但有毒性。过氧化物类引发剂 过氧化物类引发剂是分子结构中含有过氧键的一系列化合物。主要有过氧化苯甲酰(BPO)等。特点:分解温度在60-80,具有引发效率高、贮藏安全、无毒等特点,现已为工业上最常用的自由基引发剂。,医用高分子材料(临床医学),47,过氧化二苯甲酰(BPO),二烷基过氧化物,医用高分子材料(临床医学),48,偶氮类和过氧化物类引发剂均属油溶性引发剂,常用于本体聚合、悬浮聚合和溶液聚合。氧化还原型引发剂 氧化还原型引发剂 在过氧化物类引发剂中加入少量的

27、还原剂所组成的体系。还原剂的作用 降低氧化剂分解的活化能,从而提高引发和聚合速率,降低聚合温度(0-50),减少聚合副反应。,医用高分子材料(临床医学),49,氧化还原体系的类型 水溶性氧化还原体系 常用无机还原剂,也有少量有机还原剂(醇,胺等)。油溶性氧化还原体系 常用的还原剂.叔胺,环烷酸盐,硫醇,有机金属化合物。乳液聚合常采用氧化还原体系,如丙烯酸类的乳液聚合选用过硫酸铵和亚硫酸钠为引发体系。,医用高分子材料(临床医学),50,水溶性氧化还原体系,医用高分子材料(临床医学),51,过氧化二苯甲酰与N,N二甲基苯胺引发体系,油溶性氧化还原体系,医用高分子材料(临床医学),52,1、分解速率

28、常数及半衰期,(1)分解速率常数,引发剂分解属于一级反应,分解速率Rd与引发剂浓度I的一次方成正比,微分式如下:,负号代表I随时间t的增加而减少;kd分解速率常数,单位为s-1、min-1或h-1。,二 引发活性与引发效率,医用高分子材料(临床医学),53,或:将上式积分,得:,I0引发剂的起始浓度,单位为mol/L。I 时间为t时的引发剂浓度,单位为mol/L。,上式代表引发剂浓度随时间变化的定量关系。,固定温度,测定不同时间t下的引发剂浓度变化,以ln(I/I0)对t作图,由斜率可求出引发剂的分解速率常数kd。,医用高分子材料(临床医学),54,(2)半衰期,对于一级反应,常用半衰期来衡量

29、反应速率大小。,半衰期 指引发剂分解至起始浓度一半所需的时间,以t1/2表示,单位通常为h-1。,令I=I0/2代入式得:,分解速率常数和半衰期是表示引发剂活性的两个物理量,分解速率常数愈大,或半衰期愈短,引发剂的活性愈高。,医用高分子材料(临床医学),55,2、分解速率常数与温度间的关系,引发剂的分解速率常数与温度关系遵循Arrhenius经验公式:,R 摩尔气体常数,其值为:8.314*10-3 KJ.mol-1 K-1,T 热力学温度(t273)K;,在不同温度下,测得某一引发剂的多个分解速率常数,作lnkd-1/T图,得一直线,由截距求得Ad,由斜率求出Ed。常用引发剂的kd约10-4

30、10-6s-1,Ed约105150kJ/mol,单个分子的Ad一般在10131014。,Ed 分解活化能;,A 频率因子。,由于Ed为正值,从式(11)可知,随温度升高,kd增大。,56,用碘量法测定60下过氧化二碳酸二环己酯DCPD的分解速率数据如下:DCPD起始浓度I0为0.0754mol/l。经0.2,0.7,1.2,1.7小时后测得DCPD的浓度分别为.0660,0.0484,0.0334,0.0288mol/l。求该引发剂在60下的分解速率常数 和半衰期,医用高分子材料(临床医学),57,引发效率,定义 用于引发聚合的引发剂量占引发剂分解或消耗总量的百分率为引发效率,以 f 表示 引

31、发效率的影响因素 引发剂分解产生的初级自由基,只有一部分用来引发单体聚合 一部分引发剂由于诱导分解和/或笼蔽效应伴随的副反应而损耗 引发剂的引发效率与聚合体系和引发剂本身的结构有关。,医用高分子材料(临床医学),58,三 引发剂的选择,(1)首先根据聚合方法选择引发剂类型。,本体、悬浮和溶液聚合:选用偶氮类和过氧类油溶 性有机引发剂;乳液聚合和水溶液聚合:选用过硫酸盐一类水溶 性引发剂或氧化-还原引发体系。,(2)根据聚合温度选择活化能或半衰期适当的引发剂,使自由基形成速率 和聚合速率适中。,表1 引发剂使用温度范围,59,在实际聚合研究和工业生产中,一般应选择半衰期与聚合时间同数量级或相当的引发剂。,引发剂残留分率与时间的关系(曲线上数字代表半衰期),医用高分子材料(临床医学),

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