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1、肾病综合征患儿他克莫司诱发急性肾毒性的危险因素和临床特征:一项回顾性病例对照研究高萍I关窸磊2黄锐3上官小芳3栾江威4刘发昌I徐华I王筱雯41 .华中科技大学同济医学院时腐武汉儿童医院临床药学部（中国湖北武汉）2 .华中科技大学同济医学院附属普爱医院（武汉市第四医院）药剂科（中国湖北武汉）3 .华中科技大学同济医学院药学院（中国湖北武汉）4 .华中科技大学同济医学除附属武汉儿童医院肾内科（中国湖北武汉）摘要目的急性肾毒性是他克莫司治疗的常见不良反应；然而，其在儿童肾病综合征中的危险因素仍有待评估。本研究的目的是探讨他克莫司诱导肾病综合征（NS）儿童急性肾毒性的危险因素和特征。方法我们回顾了20
2、14年至2018年我院收治的肾病综合征患儿的既往记录。分析了肾毒性的发生率和特点。采用多因素IOgiStiC回归分析来确定肾毒性的危险因素。制定并验证了临床适用的危险评分。结果129例患者中有25例发生了他克莫司诱导的肾毒性，13例患者为1级，22例患者肾功能恢复。多元回归分析显示，他克莫司优势比（OR）,1.48；95%CI（CI）,1.16-1.88；PV0.001、槐杞黄颗粒（OR,0.095；95%CL0.014-0.66；P=0.017）和腹泻（OR,22.00；95%CI,1.58-306.92；P=0.022）的最大谷浓度（C2h）与他克莫司诱导的肾毒性独立相关。肾毒性患者的最大
3、C.显著较高（中位数为9.0ngml）,急性肾毒性的临界值为6.5ngmL基于用于创建模型的观测结果，所提出模型的受试者工作特性曲线下的面积为0821,以及从k折交叉验证中获得的0.817。结论高谷浓度的他克莫司和腹泻会增加肾病综合征儿童他克莫司诱发急性肾毒性的危险，而槐杞黄颗粒可以保护这种情况关键词急性肾毒性；儿童肾病综合征；危险因素Y他克莫司一、背景他克莫司是一种免疫抑制剂，广泛用于器官移植和肾病综合征L2。然而，他克莫司治疗通常与慢性或急性肾损伤（AKI）有关。后者在减少剂量或停用他克莫司后通常是可逆的，而这些措施可能导致治疗失败。然而，他克莫司的轻度可逆性肾毒性可能会增加慢性肾病（CK
4、D）和死亡的危险3。因此，应尽早发现有肾毒性危险的患者，并采取预防措施以获得更好的结果1急性肾损伤也是肾病综合征儿童的一种令人担忧的并发症4。然而，己经对移植患者进行了广泛的他克莫司诱导的急性肾损伤的危险因素调查5,但只有一项研究试图调查成人肾病综合征患者的危险因素，而且样本量很小（n=25）6。由于在这两种情况下他克莫司的剂量、潜在疾病和联合用药的差异，移植患者他克莫司诱导肾毒性的危险因素可能与肾病综合征患者（尤其是儿童）完全不同。因此，儿童肾病综合征患者他克莫司引起肾毒性的危险因素尚不清楚。他克莫司谷浓度对仔毒性的影响在儿童肾病综合征中很少报道。他克莫司谷浓度在移植患者中的作用存在争议。大
5、多数研究报道称，肾毒性的发展取决于他克莫司的谷浓度78,而少数研究发现两者之间没有相关性9。根据最近的一些研究，与绝对浓度相比，他克莫司浓度的变化可以更有效地预测他克莫司相关的肾毒性,o此外，他克莫司引起的肾毒性的流行病学和预后尚不清楚。一些涉及他克莫司安全性的文献报道了一些患者出现肾毒性”“4。但这些文献中通常缺乏详细的信息，如严重程度和预后。尽管有两个病例报告显示了肾病综合征儿童中他克莫司诱导的肾毒性叱但更大的样本量可以更好了解其特征。因此,本病例对照研究旨在确定肾病综合征儿童他克莫司相关肾毒性的危险因素和特征。二、方法1 .研究群体本研究纳入2014年6月至2018年6月期间在武汉儿童医
6、院被诊断为肾病综合征并接受他克莫司作为皮质类固醇保留剂的儿科患者。随访时间至少为9个月。排除标准包括既往使用环泡菌素治疗（n=ll）、肾功能异常（n=2）或由他克莫司以外的因素引起的急性肾毒性（n=12）0因此，129例患者符合入选标准。本研究得到了武汉儿童医院伦理委员会的批准。肾毒性根据2012年提出的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）分类系统进行定义和分类乙肾功能仅根据血清肌醉水平确定，因为复发性肾病综合征通常会影响尿量。通过诺氏（Naranjo）药物不良反应概率评估量表评估他克莫司与肾毒性之间的因果关系年患有他克莫司诱导的肾毒性的患者被分配到病例组，其余患者被分配在对照组。2 .治疗规
7、范治疗规范主要参考KDIGo指南L对于频复发性肾病综合征（FRNS）或类固醇依赖性肾病综合症（SDNS）的儿童，应维持低剂量、隔日使用类固醇。当低剂量类固醇治疗失败或类固醇产生严重不良反应时，儿童可以使用类固醇保留剂进行治疗。选择类固醇保留治疗的决定是基于药物疗效、副作用和患者病情。对于患有类固醇抵抗性肾病综合征（SRNS）的儿童，使用他克莫司进行初始治疗。3 .他克莫司给药和监测他克莫司分两次给药，剂量为0.05-0.1mgkg天。通过液相色谱-串联质谱法（API4000系统三重四极杆液质联用仪；ABSciex）分析血液浓度。在他克莫司治疗的第七天测定初始12小时谷浓度（C2h）。如果谷浓度
8、下降到治疗窗口之外（5-10ngml）,调整他克莫司剂量或加入他克莫司保留剂，然后在第七天测定C2h,直到达到目标水平。在亚治疗浓度下达到完全缓解的患者中，他克莫司的剂量没有增加。对于完全缓解的患者，上述剂量维持6个月，对于部分缓解患者，持续时间可延长至12个月。随后，他克莫司每3个月缓慢减量25%,并密切监测蛋白尿水平。在肾病综合征复发的情况下，他克莫司的剂量在逐渐减少的阶段增加。他克莫司治疗的持续时间为12-24个月。4 .组织活检的适应症和时间活检的指征主要参考KDlGO指南,2o频更发性肾病综合征或类固醇依赖性肾病综合症儿童肾活检的适应症包括对皮质类固醇的初始反应后的晚期效果失败,对不
9、同潜在病理的高度怀疑，或接受钙调神经磷酸酶抑制剂的儿童肾功能不可逆或严重下降。对于患有类固醇反应性肾病综合征的儿童，在使用类固醇保留剂之前，必须进行肾活检。5 .数据收集本研究收集了临床变量，如人口统计学（包括性别、诊断肾病综合征的年龄、接受他克莫司的年龄、身高和体重）、肾病综合征的临床模式（频匏发性肾病综合征或类固醇依赖性肾病综合征或类固醇抵抗性肾病综合征）、活检诊断、并发症（包括高血压、感染和腹泻）、他克莫司剂量和C2h值、他克莫司浓度/剂量（C/D）比以及联合用药。频复发性肾病综合征、类固醇依赖性肾病综合症或类固醇抵抗性肾病综合征按照标准定义进行分类,o频复发性肾病综合征被定义为在初始反
10、应的6个月内两次或两次以上复发，或在任何12个月内四次或四次以上复发。类固醇依赖性肾病综合征定义为在皮质类固醇治疗期间或类固醇停用后2周内连续两次复发。类固醇抵抗性肾病综合征被定义为在皮质类固醇治疗8周后未能实现完全缓解。记录他克莫司以外的潜在肾毒性药物吠塞米、非留体抗炎药（NSAlD）、第一代和第二代头抱菌素、哌拉西林/他哇巴坦、万古霉素、阿昔洛韦、更昔洛韦和两性霉素B的给药情况。同时研究了糖皮质激素、肾素-血管紧张素系统抑制剂、霉酚酸酯、五味子、槐杞黄颗粒（由槐耳、枸杞子和黄精组成）和黄茜颗粒等联合用药的效果。在治疗前后24小时监测尿液中的蛋白质含量和血清白蛋白、血细胞比容、胆固醇、尿酸、
11、血尿素氮和肌酊水平。国际共识标准将恢复定义为90天内无需肾脏替代治疗，血清肌酊恢复在基线的150%以内或以下19。慢性肾病根据KDlGO指南定义2。，肾小球滤过率（eGFR）根据Schwartz公式计算216 .统计分析通过单变量条件logistic回归分析评估潜在的危险因素。在多变量条件logistic回归模型中，单变量分析中P值小于005的所有因素都被确定为可能的混杂因素。使用向后模型选择方法导出了预测模型。使用逆向模型选择方法导出了预测模型。然后，使用Framingham危险评分法制定了临床适用的危险评分22O通过接受者操作特性分析和k折交叉验证对模型进行评估。（关于统计分析的更详细信息
12、，请参阅附件部分“统计分析”）三、结果1.患者特征914例住院患者中共有129例的符合纳入标准。补充表Sl（见附件）总结了患者的特征。该队列在他克莫司治疗开始时的中位年龄为5.2岁四分差（IQR）3.0-8.1岁,79.1%为男孩。诊断为频复发性肾病综合征、类固醇依赖性肾病综合征和类固醇抵抗性肾病综合征的患者分别为61.2%、13.2%和25.6%。93例患者进行了肾活检，其中微小病变（MCD）、系膜增生性肾小球肾炎（MSPGN）和局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）分别占53.8%、36.6%和9.7%。他克莫司的初始C2h值通常较低（3.73lngml）,因此大多数患者（62.8%）接受五味
13、子,这是中国常用的他克莫司保留剂”,无论是否增加他克莫司剂量以达到目标水平。2.肾毒性的特征和预后经过32个月（8至55个月）的中位随访，129例患者中有25例（19.4%）在他克莫司治疗后的中位41天（5至378天）出现肾毒性。值得注意的是，25例肾毒性病例中有15例（600%）发生在前3个月。根据KDIGO指南，肾毒性的严重程度分别为13例患者1级（52.0%）、6例患者2级（24.0%）和6例患者3级（24.0%）。19例患者减少了他克莫司的剂量，6例患者停用他克莫司。在减少剂量或完全停用他克莫司后，22例患者（88.0%）的肾功能恢笈，中位时间为25.5天（范围为6至70天）。两例患者
14、接受了间歇性血液透析治疗，但未能在90天内恢复。一例患者患有他克莫司诱导的3期肾毒性，在剂量减少和随后停药后，肾功能有所改善，但他的肌酎未能恢复到基线的1.5倍。25例患者中有4例（16.0%）出现复发性肾毒性。病例组的3例患者（120%）和对照组的1例患者（1.0%）进展为慢性肾病3期（P=O.02）o3 .肾毒性的危险因素通过单变量回归分析潜在危险因素（表1）。在单变量分析中，他克莫司、槐杞黄颗粒联合肾毒性药物、伴随感染和腹泻的初始和最大C2h值与他克莫司相关的肾毒性显著相关（P0.05）o在多变量回归分析中评估了所有潜在的危险因素（单变量分析中PV0.05）（表1）在调整这些变量后，他克
15、莫司（OR,1.48；95%CI,1.16-1.88；P=OQOl）、槐杞黄颗粒（OR,0.095；95%CI,0.014-0.66；P=0.017）和腹泻（OR,22.00；95%CI,1.58-306.92；P=0.022）的最大C2h值与他克莫司诱导的仔病综合征儿童肾毒性仍然显著相关。单变量分析多变量分析OR(95%CI)POR(95%CI)P感染4.94(1.91,12.81)0.0014.11(0.90,13.67)0.09腹泻10.41(3.11,34.78)0.00122.00(1.58,306.92)0.02他克莫司剂量06个月34.01(0.05,314.62)0.23-初始
16、他克莫司谷浓度水平1.20(1.03,1.39)0.021.30(0.99,1.70)0.05最大他克莫司谷浓度水平1.33(1.15,1.54)1个月（n=122）、2个月（n=109）3个月（D=IO1）、6个月（n=105）、9个月（n=92）和12个月（n=98）平均C2h值如图1所示。在这些时间点，有肾毒性和没有肾毒性的患者之间，他克莫司的平均C2h值没有观察到显著差异（P0.05）。然而，病例组出现肾毒性时的C.值显著高于对照组的最大Cl2h值（中位数9.0ngmlvs.5.7ngml,P0.05）（图2）。接受者操作特征（ROC）曲线分析确定了事件中最大C2h值或C2h的最佳截止
17、值（补充图Sl,见附件）。ROC曲线下面积为0.796,在他克莫司谷浓度阈值为6.5ngml时，其敏感性（84.0%）和特异性（67.1%）最Time图1随时间变化的他克莫司平均谷浓度图2对照组的最大他克莫司谷浓度病例组出现肾毒性时的他克莫司谷浓度P 0.00125-120-0Control group Case group通过比较腹泻前后他克莫司的C2h值，确定了腹泻条件下他克莫司肾毒性增加的潜在机制。共有16例患者（12.4%）患有腹泻,其中对照组6例（5.8%）,病例组10例（40.0%）。除了一例表现出肾毒性的患者在治疗的第六天停止接受他克莫司治疗外，还比较了其它15例患者的浓度（补充
18、图S2,见附件）。腹泻的发作导致对照组（n=6,4.5ngmlvs.8.Ing/ml,P=0.03）和病例组（n=9,3.3ngmlvs.6.3ngml,P=0.03）的平均Ci2h值增加。5 .危险预测评分表2显示了根据logistic模型的系数定义的肾毒性危险评分点。然后，危险评分模型被拓展为：p=l（He-3。叱3.124X2.5+总分）。总分在1到10分之间。肾毒性危险评分与实际观察到的发病率有关；因此，产生了ROC曲线（补充图S3,见附件）。ROC曲线下面积为0.821（95%Cl为0.738-0.887）（P0.0l）。敏感性和特异性在临界值为3时最佳（敏感性72.0%,特异性81
19、.8%）。通过k折交叉验证（k=5）建立的模型也具有相当大的RoC曲线下面积（AUC）（平均0.817,95%CI,0.775-0.858）。通过k折交叉验证获得的敏感性和特异性分别为74.1%和78.3%。交叉验证表明，当用于预测新数据的结果时，该模型是稳健的。危险因素系数危险评分最大他克莫司浓度0-55-1010-1515-20220槐杞黄颗粒002.0824.1646.2468.33800-1.942-I001.611图2基于logistic回归模型结果的危险评分四、讨论本研究是我们所知的第一次尝试，旨在调查他克莫司诱导肾病综合征儿童肾毒性的危险因素。根据这项研究,他克莫司的最大谷浓度和
20、腹泻是他克莫司引起肾毒性的主要危险因素,而槐杞黄颗粒可能具有肾保护作用。根据这些因素制定危险评分，以确定肾毒性危险增加的患者。这是描述肾病综合征患者他克莫司相关肾毒性的流行病学和结果的最大研究。52%的患者患有他克莫司诱导的1期肾毒性，其恢复率很高。尽管在许多器官移植研究中已经报道了他克莫司浓度与肾毒性之间的关系78,但他克莫司浓度在儿童肾病综合征中的作用仍然未知。在本研究中，最大C2h值被证明是肾毒性的独立危险因素，而他克莫司的平均C2h值未能达到显著值。移植患者的平均C2h值与肾毒性之间也缺乏相关性9o事实上，浓度变化被认为是他克莫司毒性的一个更相关的指标,而不是谷浓度绝对值Q我们的发现与
21、这一假设一致。此外，AUC是比谷浓度更准确的药物暴露测量方法。尽管一些针对移植患者的研究未能发现AUC与他克莫司肾毒性之间的显著关联25,但其在儿童肾病综合征中的作用仍有待阐明。为了确定区分低风险和高风险肾毒性的最大C阈值水平，我们进行了ROC分析。结果表明，与移植患者相比，临界水平较低（6.5ngml）26o先前一项针对狼疮性肾炎患者的研究也报道了急性肾功能不全患者低得多的他克莫司谷水平阈值（5.2ngml）27o这些结果表明，移植患者他克莫司治疗浓度范围不适用于非移植患者。腹泻被发现与他克莫司引起的肾毒性有关。腹泻可能会通过减少肠道转运时间来增加他克莫司的生物利用度,从而增加他克莫司向远端
22、小肠和结肠的输送,在那里他克莫司被吸收。在这项研究中，腹泻发作后，平均谷浓度显著增加。他克莫司谷水平的升高可能会引发肾毒性。此外，腹泻可能通过独立于他克莫司浓度的其它机制加剧肾损伤，因为腹泻是不存在他克莫司的社区获得性就学生宿舍的主要危险因素29o在中国，中医药已显示出治疗肾病综合征和药物相关肾毒性的潜在疗效和入。在本研究中，我们研究了一些常用中药对肾病综合征患者他克莫司诱导的肾毒性的治疗效果。我们发现槐杞黄颗粒对肾毒性具有显著的保护作用。槐杞黄对药物性肾毒性的保护作用机制已有报道。槐杞黄可以通过减少顺伯诱导的HMGBl的释放和核质易位，并使其在肾小管细胞中的下游信号分子失活，从而预防顺柏诱导
23、的急性肾毒性；因此，顺柏诱导的TNF-产生受到抑制土此外，槐杞黄可以通过增加足细胞nephrin的表达，抑制NF-KB信号通路，然后抑制肾小球和肾小管细胞凋亡来预防阿霉素诱导的慢性肾病32o传入小动脉的血管收缩被认为是钙调神经磷酸防抑制剂诱导急性肾毒性的主要病理生理机制。这种情况通常是由于血管收缩因子增加和肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活引起的33。与器官移植不同，肾病综合征的主要特征是低蛋白血症，这会导致血管内胶体渗透压降低，从而导致低血容量。血液动力学变化可能随后激活RAS并增加血管收缩因子34,因此，肾脏更容易受到肾毒性药物的影响。有趣的是，在本研究中，24小时尿蛋白和血清白蛋白在他
24、克莫司诱导的肾毒性的发展中没有发挥作用，这表明可能涉及其它风险因素。肾病综合征和器官移植对交感神经活动的影响有显著差异。在天然肾脏中，他克莫司对交感神经活动的刺激作用可能会增加肾血管阻力并降低肾小球滤过率35。但在缺乏神经支配的移植肾中没有观察到交感神经作用36。到目前为止，很少有报道评估儿童肾病综合征患者他克莫司相关肾毒性的严重程度。半数他克莫司相关肾毒性患者被确定为1期，其中3人进展为慢性肾病。这三名患者在使用他克莫司之前进行了肾活检，其中两名为频复发性肾病综合征，一名为微小病变。由于频复发性肾病综合征也是终末期肾病的一个重要原因，慢性肾病不能仅归因于他克莫司的急性肾毒性。肾病综合征患者他
25、克莫司引起的肾毒性比移植患者的肾毒性轻最近一项针对干细胞受体的研究报道称，27%、35%和38%的患者分别患有I期、2期和3期肾毒性严重程度的差异可能是慢性肾病进展缓慢的原因，因为肾毒性的风险取决于其分期37o尽管这是一项精心设计的研究，但我们的报道有几个局限性。首先，血清肌酊水平被用作诊断他克莫司相关肾毒性的生物标志物，而肾活检可能是更好的选择。事实上，大多数患者的血清肌酊水平随着他克莫司剂量的减少或药物停用而下降，并且他们没有进行肾活检。其次，CYP3A5基因型是钙调神经磷酸酶抑制剂诱导肾毒性的潜在危险因素5,由于只有少数患者被发现患有该基因型，因此未被考虑。第三，随访时间不够长，无法评估
26、预后。五、结论了解危险因素可能有助于预防肾毒性。在本研究中，他克莫司的最大谷浓度和腹泻被确定为他克莫司诱导肾病综合征儿童肾毒性的危险因素，槐杞黄可能是一种潜在的肾保护剂。尽管需要进行前瞻性研究来验证这一发现,但建立一个简化的危险评分来预测他克莫司诱导的肾毒性可能有助于医生进行常规临床实践。作者贡献高萍、徐华和王筱雯和策划这项研究；高萍和关鑫磊收集数据并撰写文稿；黄锐和上官小芳进行统计分析；栾江威和刘茂昌对数据的解释做出了贡献。所有作者都对最终文稿做出了贡献，并批准最终文稿。资金支持这项工作得到了武汉市卫生和计划生育委员会(批号：WZ18Q03,高萍)和国家自然科学基金(批号：，关鑫磊；批号：，
27、黄锐)的资助。伦理批准此研究得到了武汉儿童医院伦理委员会的批准。利益冲突无需要披露的利益冲突。参考文献I.GroupKDIGOKGW(2012)Kdigoclinicalpracticeguidelineforglomerulonephritis.KidneyIntSuppl2:139-2742 .WangX,XuH(2013)Newinsightsintotreatmentofnephroticsyndromeinchildren.ContribNephrol181:119-130.3 .HosteEA,ClennontG,KerstenA,VenkataramanR,AngusDC,DeB
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