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1、17 重复测量设计和交叉设计资料的数据分析,17.1 重复测量资料的数据特征,一、前后测量设计,最为常见，是重复测量设计的特例，亦称单组前后测量设计，即g=1,m=2,如表12-1。,表12-1 高血压患者治疗前后的舒张压（mmHg）,表3-3 两种方法对乳酸饮料中脂肪含量的测定结果(%),比较,1.配对设计中同一对子的两个实验单位可以随机分配处理，两个实验单位同期观察试验结果，可以比较处理组间差别。前后测量设计不能同期观察试验结果，虽然可以在前后测量之间安排处理，但本质上比较的是前后差别，推论处理是否有效是有条件的，即假定测量时间对观察结果没有影响。,与配对设计设计的区别,2.配对 t 检验
2、要求同一对子的两个实验单位的观察结果分别与差值相互独立，差值服从正态分布。前后测量设计前后两次观察结果通常与差值不独立，大多数情况第一次观察结果与差值存在负相关的关系，如表12-1中，治疗前舒张压与差值的相关系数为-0.602。,3.配对设计用平均差值推论处理的作用，而前后测量设计除了分析平均差值外，还可进行相关回归分析。,单组前后测量设计与配对设计的区别区别,二、设立对照的前后测量设计,表12-2 高血压患者治疗前后的舒张压（mmHg）,三、重复测量设计,当前后测量设计的重复测量次数m3时，称重复测量设计或重复测量数据。,表12-3受试者血糖浓度（mmol/L）(g=1),球对称检验:,重复
3、测量资料的反应变量可以为连续型、离散型或二分类，其中离散型与二分类反应变量资料的分析需要较复杂的统计方法，如广义估计方程（generalized estimating equations,GEEs）等，有兴趣者可参考其它文献。实践中以连续型较常见，本章针对连续型重复测量资料给出若干常用的统计分析方法。,在实际研究中，重复测量的时点选择是根据不同的干预措施的背景、受试对象的特点和研究的问题等多个因素确定的。一般而言，在同样的样本量情况下，采用重复测量的研究设计可以获得更详细的信息，并且可以分析受试对象在观察期间的动态过程，因此在评价指标是无创伤的情况下，应尽可能地采用重复测量设计收集资料。,与随
4、机区组设计的区别：,1重复测量设计中“处理”是在区组（受试者）间随机分配，区组内的各时间点是固定的，不能随机分配，如表12-5，A、B两种处理随机分配给各个患者后，每个患者测量的时间相同。随机区组设计则要求每个区组内实验单位彼此独立，处理只能在区组内随机分配，每个实验单位接受的处理是不相同的，如表4-9。,表12-4 表 12-3数据随机区组方差分析表,重复测量数据与随机区组设计数据很相似，如表12-3，而且同样可以计算出随机区组设计的方差分析表（表12-4）。,表12-6 表12-3各放置时间点血糖浓度的相关系数,*P0.01,重复测量数据若满足“球对称”假设，可用随机区组方差分析；若不满足
5、“球对称”假设，亦可用随机区组方差分析，但需校正时间效应F界值的自由度。当重复测量数据不满足“球对称”假设时，采用随机区组设计方差分析，增大了I类错误（无差别判断为有差别）的概率。,17.1.2重复测量资料的方差分析,统计分析时，要考虑处理效应、时间效应以及它们的交互效应。由处理因素所致的总体均数差异称为处理效应。由于同一对象的多次观察资料是不独立的，不能用析因设计的方差分析方法进行统计分析。,17.1.2.1 重复测量的方差分析方法,一般而言，当存在交互作用时，一般不再关心两种处理的主效应是否相等，而是分别检验每个时点的两种处理的总体均数是否相等和分别检验每种处理的两个时点的总体均数是否相等
6、（称为简单效应检验）。,从欲检验的假设看，重复测量资料的分析关心交互效应与主效应。但由于同一个体不同时间点重复测量的资料之间是非独立的，分析方法与析因分析有所不同。如果组间的方差满足齐性并且个体各个时间点的观察值之差的方差也满足齐性（称为球形对称性），则可以从析因设计方差分析的误差中分离出处理间变异和个体内变异(称为重复测量误差，以下简称误差)，然后进行方差分析.,两因素重复测量资料的总变异包括两部分横向分组的受试对象间(between subjects)的变异.-处理因素K(在此为剂型)的变异和个体间误差的变异两部分；纵向分组的受试对象内(within subjects)的变异。-纵向分组受
7、试对象内的变异则可分为时间因素I的变异、处理K和时间I的交互作用(KI)以及个体内误差的变异三部分。,例17.1借助SPSS软件对本例两组各个时点的ALT观察资料进行球形检验(Mauchlys Test of Sphericity)，0.1，得到球形检验的P0.639，我们没有足够的证据否认各个时间点的观察值之差具有方差齐性，而且不同处理组具有相同的变异规律，故可以用重复测量资料的方差分析进行统计分析，0.05。,从表17-6中的统计结果可知，检验处理效应与时间效应之间的交互作用的P0.6540.05，处理间时间趋势的差异无统计学意义；处理主效应的P0.56630.05，处理间差异也无统计学意
8、义。故没有足够的证据可以推断两种治疗方案的疗效有差异。时间主效应的P0.0001，可以认为各个时间点的总体均数不全相同。,表12-16 不同麻醉诱导时相患者的收缩压（mmHg）,表12-17 不同麻醉诱导、不同时相患者收缩压合计值,表12-20 不同麻醉诱导、不同时相患者的收缩压（mmHg）,重复测量数据统计分析常见的误用情况,1重复进行各时间点的 t 检验。如对表12-20的统计结果，每个时相做3次t检验比较A、B、C三种诱导方法的差别，5个时相要做15次t检验，必然增大假阳性错误。,2.忽略个体曲线变化特征。重复测量数据的个体差异是每个观察对象的m次测量结果(即横向差异)，不能用纵向均数比
9、较差别。,例22.2 某药物有新、旧两种剂型。为了比较这两种剂型的代谢情况，对16例某病患者服药后0、4、8、12小时的血药浓度（）作了测量，具体结果见表22.2，问该药新旧两种剂型的血药浓度-时间曲线的差别是否具有统计学意义。,连接各时间点测量值均数的方法将掩盖类似图22.2所表现的个体曲线位置和形状的特点；各均数所对应的点连起来形成的曲线形状可能与诸个体的曲线形状毫不相干；无法体现不同时间点的数据来自同一个体，而每一个体的多次重复测量值间具有相关性,信度是指在相同条件下，对同一客观事物重复测量若干次，测量结果的相互符合程度，说明数据的可靠性。,3.差值比较缺乏效度 因为前后测量转换为差值后
10、，信度降低，且差值一般不符合正态性和方差齐性的条件。,效度是指测量指标或观测结果在多大程度上反映了事物的客观真实性，说明数据的准确性。,17.2 交叉设计模型,17.2.1 交叉设计举例,药物试验或其它的交叉设计通常要考虑三种效应：阶段效应，处理效应和顺序效应。,17.2.2 交叉设计资料的方差分析,例17-2 为了比较两种体育运动（运动A和运动B）在1小时内的耗氧量(ml/h)，征集24名条件相似的运动员。采用交叉设计，随机分成两组，第一组先进行运动A，然后休息3小时再进行运动B；第二组先进行运动B，然后休息3小时再进行运动B。测定结果如表17-8所示，试问：两种体育运动的耗氧量(ml/h)
11、是否不同？,1.建立无效假设无效假设H10：两种运动类型的运动员的平均耗氧量相同备择假设H11：两种运动类型的运动员的平均耗氧量不同无效假设H20：两个阶段的运动员的平均耗氧量相同备择假设H21：两个阶段的运动员的平均耗氧量不同无效假设H30：两种顺序的运动员的平均耗氧量相同备择假设H31：两种顺序的运动员的平均耗氧量不同0.05,2.交叉设计的方差分析方法,基于方差分析的思想，观察值的总离均差平方和可以分解为若干个平方和，分别对应于顺序效应（SS1）、处理效应（SS2）、阶段效应（SS3）、个体间变异（SSE1）和误差（SSE2），这些平方和SS除以相应的自由度df便得到相应的均方MS，从而
12、得到上述检验所需的统计量F1、F2和F3。,17.3 结果报告,对于重复测量设计和交叉设计的统计分析报告一般分为统计描述和统计推断，一般用均数标准差描述各种处理在各个时点的平均水平和变异程度，统计推断应包含对方差齐性等应用条件的检验结果。,17.3.1 重复测量设计的统计分析结果报告,重复测量资料的方差分析要求满足组间的方差齐性和观察值在各个时间点之间的差异的方差齐性（即：球形检验的结果为无统计学意义），故统计报告应包含齐性检验结果，统计描述和统计推断。,在检验水准下，球形检验的P0.639，故没有足够的证据可以否认该资料符合重复测量的方差分析条件。方差分析的结果表明，处理效应与时间效应的交互
13、作用无统计学意义（F0.54,P0.6540），处理主效应也无统计学意义（F0.34,P0.5663），时间主效应有统计学意义（F7247.94,P0.0001），两两比较的结果表明：ALT均数随着治疗时间增长而下降，并且两个相邻时间点的下降差异有统计学意义（P均小于0.0001）。,17.3.2 交叉设计的统计分析结果报告,交叉设计资料的统计分析主要针对三个特征参数：顺序效应处理效应周期效应故统计报告应包含针对这三个效应的方差分析结果，点估计及其标准误和统计推断。,交叉设计的方差分析结果表明，两种方式运动的平均耗氧的差异有统计学意义（F24.31，P0.0001），运动B的耗氧量高于运动A；
14、两个周期运动的平均耗氧量的差异有统计学意义（F19.55，P0.0002），周期1的平均耗氧量高于周期2；两种顺序的平均耗氧量的差异无统计学意义（F0.10，P0.7505）。,17.6.2 小结,当球形检验的P小于0.1时，重复测量的各个时间观察点的资料之间的方差齐性或不同组别的方差齐性不满足，只能用SPSS的重复测量专用模块，并且选用校正自由度的Greenhouse-Geisser检验统计量及其对应的P值作统计推断。在重复测量资料的统计分析中，当存在交互作用时，可以推断对于不同重复测量时间点的两组所对应的两个总体均数之差是不全相同的，但进一步做两两比较的统计分析比较复杂，建议请专业的统计工
15、作者帮助进行统计分析。,如果在重复测量资料的统计分析中，交互作用项没有统计学意义，可以在方差分析中仅引入主效应项，可以增大检验效能，并且还可以使各个时间点的两两比较简单化，但即使没有交互作用时，对于多组情况下的组间两两比较要谨慎。所以许多研究者当统计结果显示存在交互作用时，一般采用作图做趋势分析，得到大致的统计推断。,由于交叉试验处理间的差别是在受试者内进行比较，允许受试者之间有较大的个体差异,特别适用于不易控制个体差异的临床试验。一个较为严格的限制条件是,前一个试验阶段的处理效应不能传递到下一个试验阶段,即各处理终止后没有残留效应(carry-over effect)，或各处理的残留效应相等。为保证这一点,每两个阶段之间均设一个停药或停止处理的阶段,等待残留效应的消失,通常称此为清洗阶段(washout period)。医学临床研究中,交叉设计多用于止痛、镇静、降血压、抗风湿等缓解症状的药物或治疗方法间的疗效比较。,
