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1、2023支链氨基酸转移酶在肿瘤中的研究进展摘要支链氨基酸转移酶(branchedchainaminotransferase,BCAT)是催化支链氨基酸分解代谢的第一步,参与亮氨酸、异亮氨酸和缴氨酸的合成和降解。人体BCAT有两种主要亚型,包括细胞质BCAT(BCATI)和线粒体BCAT(BCAT2)。近年来,多数文献报道BCAT在肿瘤中发挥重要作用。该文就BCAT在不同肿瘤中的作用和机制,以及相应的最新研究进展作一综述,以期为肿瘤的治疗、预后和预防提供新思路。支链氨基酸转移酶(branchedchainaminotransferase,BCAT)是催化三种支链氨基酸(branchedchain
2、aminoacids,BCAA)转化为支链酮酸的酶1。支链酮酸脱氢酶复合物催化支链酮酸的氧化脱竣反应,产生支链酰基辅酶A中间体,随后参与不同的代谢途径1BCAA代谢还伴随着-酮戊二酸(-Ketoglutaricacid,KG)对谷氨酸的可逆胺化。大量研究表明2-4,BCAT在不同类型的肿瘤如乳腺癌、前列腺癌和肺癌等中表达异常。BCAT是原癌基因CMyc的靶点,常通过激活PI3KPKBmTOR通路和Wnt-catenin信号通路促进肿瘤的增殖和侵袭。近年来许多研究证明BCAT在多种肿瘤的发生发展及肿瘤耐药中具有重要作用,并且异常激活的方式也不同(涉及多种通路和机制)。本文对BCAT在不同肿瘤中的
3、作用和机制进行综述，以期为肿瘤的治疗、预后和预防提供新的研究思路。1. BCAT的结构BCAT被归类为折叠型IV型氨基转移酶,并且是5-磷酸毗哆醛（PyridoXaI5-PhOSPhate,PLP）依赖性酶。许多PLP依赖性酶被证明可以作为潜在的药物治疗靶点7。BCAT通常以二聚化形式与辅因子PLP结合。此外,在BCAT中发现了氧化还原活性CXXC基序,其在蛋白质合成、能量代谢和糖酵解代谢中起作用8。人BCAT有两种主要亚型,包括BCAT1和BCAT2oBCAT1是一种细胞质转氨酶,由位于12p121的BCAT1基因编码,仅在少数组织中表达,如脑、肾和卵巢组织9。BCAT2是一种线粒体转氨酶,
4、由位于19q1333的BCAT2基因编码,其可逆地催化BCAA降解为支链酰基辅酶A的初始步骤,在许多组织中表达（除肝脏以外的所有器官中）口0。尽管它们具有相似的底物特异性,但BCATl和BCAT2具有不同的氨基酸序列并表现出不同的蛋白质功能11BCAT1和BCAT2在疾病中发挥不同的作用。BCAT2在Myc诱导的肿瘤（如胰腺导管腺癌）中过表达;而BCAT1在大多黝中瘤（如乳腺癌和胃癌）中过表达,并参与多种调节机制11。此外,有研究表明BCAT1和BCAT2的调控机制和生理功能存在显著差异12。2. BCAT与癌症2.1 BCAT1和孚IJ腺癌Wegermann等13的研究结果表明,BCAT1是
5、乳腺癌生长和发育所必需的,并参与乳腺癌细胞的转移和扩散。该研究亦发现,在增殖调控方面,BCAT1可作为CMyc的直接靶点,而cMyc是乳腺癌中代谢重编程的激活启动子。BCAT1通过胰岛素样生长因子I(IGF-1)/胰岛素PI3K/AKT通路调节三阴型乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭,抑制细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regula-tedkinase,ERK)的磷酸化,最终上调转录因子F0X03a和核因子红样2相关因子2(nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor2,Nrf2)的水平14。BCATl还通过刺激胰岛素样生长因子1受体(IG
6、F-IR)信号通路来激活PI3KAKT轴;同时下调肾素血管紧张素系统(RAS)/ERK通路14。此外,BCAT1还参与了肿瘤细胞的线粒体合成oWegermann等的研究还发现,BCAT1通过激活mTOR信号传导核呼吸因子-I(NRF-I)、线粒体转录因子A重组蛋白(recombinanttran-scriptionfactorAmitochondrial,TFAM)和B-Fl-三磷酸腺甘酶的表达来增强线粒体的生物合成。BCAT1表达与HER-2阳性和LuminaIB亚型显著相关,BCAT2与LUminalA亚型显著相关;这一发现将为不同亚型乳腺癌的基因靶向治疗提供强有力的支持15。此外,研究还
7、表明BCAT1是三阴型乳腺癌预后的独立预测因子口5。综上所述,BCAT1在乳腺癌中的作用和机制为其作为乳腺癌的生物标志物提供了基础,BCAT1靶向治疗是一种很有前景的乳腺癌治疗策略。2.2 BCAT1和胃癌许多研究表明16-17,胃癌是一种血管高度生成的癌症。在人类肿瘤血管中,HIF-1和VEGF是M瘤血管生成的主要促进剂18PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活可以诱导VEGF的分泌,从而增加其他血管生成因子的水平,如一氧化氮和血管生成素,以调节血管生成18oBCAT1可以在胃癌发生发展过程中激活PI3KAKTmT0R途径,从而促进胃癌细胞的增殖、侵袭和血管生成18。Hassan等19研究
8、发现,BCAA可以作为营养信号来激活和调节PI3KAKTmTOR信号通路以及生长因子,BCAA通过这些因子影响蛋白质合成、葡萄糖和脂质代谢。Xu等20研究发现,BCAT1与胃癌的局部浸润、肿瘤分型、淋巴结转移和远处转移呈正相关。上述研究表明,BCAT1从不同途径影响胃癌的增殖、侵袭和血管生成,并参与了胃癌发生发展的多个方面,提示可通过抑制PI3KAKTmTOR通路来逆转BCAT1介导的致癌作用以达到有效的治疗效果。2.3 BCAT2和胰腺导管腺癌在肿瘤的生长和生存过程中,生脂酶、苹果酸酶和BCAT的表达发生显著变化,研究这些酶变化的机制,可能会为胰腺导管腺癌的靶向治疗提供新方向OLee等21研
9、究发现,BCAT2在胰腺导管腺癌中过表达,BCAT2基因敲除导致胰腺导管腺癌细胞中游离脂肪酸水平显著降低。此外,BCAT2基因敲除可以降低细胞耗氧率,减少部分非必需氨基酸和核苜酸的利用,同时影响线粒体呼吸,降低BCAA代谢。上述作用可以有效地抑制胰腺导管腺癌细胞的恶性增殖22。1.ei等23研究发现,BCAT2在赖氨酸44上被乙酰化,并利用泛素-蛋白酶体途径加速其降解,导致BCAA分解代谢减少,从而抑制胰腺导管腺癌的生长。上述研究表明,BCAT有望成为胰腺导管腺癌基因治疗的一个新靶点。2.4 BCAT和白血病2.4.1 BCAT1和急性髓系白血病(acutemyeloidIeukaemiazA
10、ML)研究发现24BCATl在AML的白血病干细胞中过表达。主要机制是在BCAA-BCATl-OKG通路中,BCAT1通过调节细胞内OKG水平稳定了维持白血病干细胞所需的痛白,限制了OKG依赖性重组EgINine同源物1(EglNineHomoIOg1,EGLNl)的活性,降低了tet甲基胞Il密陡双加氧酶2(tetmethylcytosinedioxygenase2,TET2)的活性,这些不同的致癌驱动因素促进恶性肿瘤的快速生长24。当敲除BCAT1基因后,细胞内OKG水平升高,导致EGL-1介导的HIF1脱氧核糖核酸蛋白降解,直接导致细胞生长缺陷,阻碍疾病的发展。此外,BCAT1的氧化还原
11、活性CXXC基序在AML中具有新的抗氧化作用,并参与AML的发病25。BCAT1CXXC的抗氧化作用可能有助于缓冲AML细胞内ROS水平,从而影响疾病进展。对于AML的治疗,靶向BCAT1基因治疗可能在未来发挥重要作用。2.4.2 BCAT1和慢性髓系白血病(ChroniCmyeloidleukaemi-alCML)BCAT1在CML中异常活化且为功能必须酶26。CML进展过程中BCAT1表达上调,通过氨化支链酮酸促进白血病细胞产生BCAA,阻断BCAT1基因表达,诱导细胞分化26。此外,BCAT1在体内外干扰CML进展为白血病急性发作,直接补充BCAA改善BCAT1基因敲除所致的缺陷26。M
12、USaShi2(MSI2)为BCAT1基因上游调控因子,MSI2-BCAT1轴激活BCAA代谢,驱动CML的进展26。BCAT1基因表达还可以预测CML患者的预后。2.5 BCAT和其他癌症除上面提到的癌症,BCAT还参与多种其他类型的癌症。有文献报道BCAT1参与卵巢癌的增殖和侵袭27。在卵巢癌变过程中,敲除BCAT1基因可以抑制体内的多种癌基因。Zeng等28研究显示食管鳞状细胞癌与BCAT1有关;该研究还发现,DNMT1(参与DNA中的甲基转移到特定CpG结构的催化酶)通过介导hsamiR-1243p抑癌机制的低表达,靶向其相关基因BCAT1,促进食管鳞状细胞癌细胞的增殖、扩散和侵袭。抑
13、制DNMT1和BCAT1活性可以通过阻断这种增殖途径来抑制肿瘤发展。Ye等29的研究结果表明,BCAT1在结直肠癌的进展中发挥作用,BCAT1作为miR-98-5p靶基因可以促进细胞生长并拮抗受抑制的TMPO-ASI对结直肠癌细胞的影响。1.uo等30发现高水平BCAT1通过增加乙酰辅酶A的产生来促进氧化磷酸化,从而增强黑色素瘤细胞的增殖和迁移。此外,在鼻咽癌中也发现了BCAT1和C-Myc基因共同调节癌细胞增殖和侵袭的机制。LiU等31在鼻咽癌治疗中确定了一个具有临床意义的轴，即Flottillin2(FLOT2)miR-33b-5pc-MycBCAT1轴，这项研究阐明了FL0T2促进BCA
14、T1高表达并促进鼻咽癌细胞的发育。综上所述,BCAT是一些癌症基因治疗的潜在靶点。然而,关于BCAT在这些癌症中作用的研究仍然较少,未来仍需要更多的研究来探索BCAT在肿瘤发展中的作用机制。3. BCAT和肿瘤耐药性3.1 BCAT和肝细胞癌BCAA在肝细胞癌中具有抗血管生成作用,过表达BCAA可以抑制肝细胞癌的发展32。BCATl作为与BCAA代谢相关的酶,已被证明通过诱导mTOR介导的自噬来调节肝细胞癌中自噬相关基因的表达,从而降低对化疗药物的敏感性33。此外,BCAT1被证明是Myc的直接靶点,Myc过表达直接激活BCAT1启动子,从而促进肝细胞癌细胞的生长发育。有研究表明33LBCAT
15、l可以抵抗顺粕诱导的细胞死亡和制BCAT1表达可以部分阻断癌细胞的自噬反应,从而调节顺粕的敏感性,降低耐药性。这些结果表明,BCAT1可能成为肝细胞癌预后的生物标志物和治疗的药理学靶点。铁死亡是一种铁依赖性调节细胞死亡类型,与缺血引起的多种疾病（如癌症）有关,可用于肿瘤抑制相关治疗34。肝细胞癌的发展与谷氨酸水平密切相关。研究发现,BCAT2作为一种铁死亡抑制剂,通过调节细胞内谷氨酸水平参与了胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白抑制剂诱导的肝细胞癌细胞铁死亡35。在铁死亡联合索拉非尼和柳氮磺毗咤治疗期间,BCAT2水平变化敏感。BCAT2可能作为肝细胞癌铁死亡治疗的风向标参与治疗。3.2 BCAT1和非
16、小细胞肺癌及前列腺癌Wang等36研究表明,BCAT1参与肺癌表皮生长因子受体中酪氨酸激酶抑制剂耐药性的发生。肿瘤细胞在表观遗传调控下进行代谢重编程,BCAT1通过介导耐药机制的代谢重编程来增强耐药机制,故靶向抑制BCAT1的治疗可能是一种潜在的治疗策略。Billingsley等研究发现,BCAT在前列腺癌组织中低表达。较低的BCAT水平导致超极化口-13C-酮异己酸(Kle)代谢物1-13C-亮氨酸的水平降低,其已被超极化1-13C-KIC途径破坏。此外,BCAT1是miR-218的靶基因,并且其与癌细胞的增殖、扩散和侵袭有关。BCAT1可增加细胞耐药性,抑制BCAT1表达可抑制肿瘤发展。结
17、合顺粕抑制BCAT1表达可能是前列腺癌的有效治疗方法。3.3 BCAT和胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤有不同的亚型,根据IDH1/2突变状态分为野生型和突变型。一项研究发现37,使用超极化13C磁共振波谱的IDH野生型肿瘤中的BCAT1水平高于正常组织。ChO等38的研究表明,使用MR成像发现,BCAT1表达与IDH1野生型胶质瘤的侵袭性和预后不良有关。这表明BCAT1可能是肿瘤亚型分类的生物标志物。此外,既往已有研究显示39LBCATl已被广泛认为是治疗胶质母细胞瘤的新靶点。有研究在用贝伐单抗治疗期间发现,BCAT1通过促进肿瘤增殖和谷氨酸排泄来诱导产生耐药性40。BCAT1高表达增强了贝伐单抗的
18、耐药性和制BCAT1表达更有利于胶质母细胞瘤的药物治疗,这提示BCAT1抑制剂联合药物治疗可能是一种潜在的治疗方法。此外,BCAT1表达上调增加了糖酵解,为肿瘤增殖提供了有利条件。Mehaffey等41通过质谱和蛋白质组学分析研究了胶质母细胞瘤中的BCAT2变异序列,他们发现BCAT2T186R变异后的动力学特征改变,这可能是胶质母细胞瘤对药物治疗产生耐药性的原因。BCAT2T186R可作为胶质母细胞瘤的药物靶点,但具体机制有待进一步研究。4.BCAT在肿瘤中的常见机制BCAT参与肿瘤生长的信号通路主要有PI3KAKTmTOR通路和Wnt-catenin信号通路。大多数肿瘤中的BCAT激活mT
19、OR信号传导,如乳腺癌、胃癌和肝细胞癌等。BCAT1促进胃癌增殖的方式是激活PI3K/AKT/mTOR通路并诱导VEGF的分泌,从而增加体内一氧化氮和血管生成素等生长因子的水平。BCATl促进乳腺癌增殖的主要方式是刺激IGF-1R信号通路,激活PI3K/AKT轴,下调RAS/ERK通路,激活mTOR信号传导,并增强线粒体产生。BCAT通过调节BCAA代谢影响增殖的肿瘤类型包括胰腺导管腺癌、AML、CML和卵巢癌。此外,BCAT作为靶基因CMyc的直接靶点也参与了肿瘤基因调控。BCATl和CMyc基因共同调控癌细胞增殖和侵袭的机制已在许多癌症中被证实,如肺癌和鼻咽癌。例如，在鼻咽癌中发现FLOT
20、2miR-33b-5pcMycBCAT1轴是BCATl和CMyC基因共同调控的5.结语BCAT是BCAA分解代谢过程中的关键酶之一,BCAT可能是多种肿瘤治疗和预后的靶点,这表明BCAT基因靶向治疗将是一种很有前景的治疗策略。目前,一些BCAT靶向制剂已投入临床试验,具体机制和疗效仍需进一步探究。此外面于肿瘤的代谢机制不同,BCAT在不同肿瘤中的表达水平也不同。在研究肿瘤相关治疗方案时,应根据BCAT的不同机制进行相应的研究。代谢物生物标志物在肿瘤早期诊断、预后预测和靶向治疗中起重要作用。作为多种肿瘤的潜在靶点,BCAT有望为肿瘤的治疗带来新突破。参考文献(略)本文引用来源：盛燕楠,洪子强,王剑等.支链氨基酸转移酶在肿瘤中的研究进展几临床与实验病理学杂志,2023,39(06)
