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1、2023益生菌与极早产儿近期临床结局的研究进展摘要极早产J暗在不同程度的器官发育不成熟、肠道菌群建立异常和免疫功能低下，易出现坏死性小肠结肠炎、晚发型败血症等并发症。益生菌能改善肠道菌群，调节细胞代谢活性及免疫功能，可用于预防坏死性小肠结肠炎、晚发型败血症等。但使用益生菌对极早产儿可能的危害不能忽视。本文主要就目前国内外关于益生菌对极早产儿的作用作一综述，以更好地帮助极早产儿。随着围生医学的快速发展，极早产儿存活率明显提高。然而，极早产儿坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis,NEC)、晚发型败血症(late-onsetsepsis,LOS)等并发症发病率高,不但延
2、长住院时间、加重家庭和社会经济负担，而且增加病死率和后遗症发生率口。经历NEC、LOS等并发症仍存活的极早产儿还可能遗留营养不良、短肠综合征及发育迟缓等后遗症2,故预防极早产儿发生NEC、LOS,改善近期临床结局具有非常重要的临床意义。越来越多的研究表明，肠道菌群失衡参与NEC、LOS的发生发展，通过补充益生菌调节肠道菌群可能起到预防极早产儿NEC、LOS等作用。基于对极早产儿随机对照试验(randOmiZedcontrolledtriallRCT)和非RCT的系统回顾和荟萃分析，益生菌补充剂已成为降低NEC11期、LOS和全因死亡率的一种策略。多中心研究显示，出生天数与极早产儿肠道菌群显著相
3、关，且早期益生菌干预促进极早产儿肠道菌群发育4-5;而肠道菌群对极早产儿的健康至关重要6。本文主要就益生菌可能的作用机制及其对极早产儿近期临床结局影响作一综述，以期促进益生菌在极早产儿的合理使用，提高极早产儿的生存质量。1益生菌定义及益生菌制剂分类2013年联合国粮农组织/世界卫生组织(FAo/WHO)联合指出益生菌是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。益生菌是目前临床使用最为广泛的微生态制剂。依据菌株的来源不同，益生菌可分为原籍菌制剂、真菌制剂和共生菌制剂。原籍菌制剂的菌株来源于人体肠道原籍菌群，绝大多数是厌氧或兼性厌氧菌，如双歧杆菌、乳杆菌和肠球菌等，一般可以直接补充
4、；真菌制剂如布拉酵母菌，有独特的抗菌抗毒素等作用机制；共生菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道以外，属需氧菌，如枯草杆菌、酪酸梭菌等，通过自身的增殖消耗大量的氧气促进厌氧性原籍菌的生长。美国J闲学会指出双歧杆菌和乳杆菌比其他益生菌菌株对极早产儿健康有更积极的作用，联合使用益生菌的疗效可能优于单一菌株o因此，我们在进一步设计试验和临床使用时，应考虑益生菌的组合及其协同作用。2益生菌可能的作用机制2.1 调节肠道菌群及细胞代谢活性Marti等8进行一项随机、双盲、安慰剂对照试验研究，纳入132例极低出生体重早产儿，并收集生后1周、2周、3周、4周、纠正胎龄36周、生后2年的粪便标本，评估益生菌干预对婴
5、儿肠道菌群的影响，发现在生后1个月，肠道菌群结构发生改变，细菌多样性增加，故认为益生菌预防NEC.LOS与肠道菌群结构改变有关。此外，益生菌在肠道定植后，通过特定菌株产生生物活性化合物，如短链脂肪酸、共较亚油酸、细菌素、抗菌肽、胞外多糖、Y氨基丁酸、维生素和一氧化氮等9。短链脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸等，对肠道健康至关重要，可以调节代谢活性，增加肠道屏障完整性，包括结肠细胞功能、肠道稳态和免疫系统10-12。而共姬亚油酸具有免疫调节特性，减少促炎细胞因子口3。研究报道细菌素可抑制肠道致病菌生长，协助共生菌在肠道中存活并定植，调节肠道菌群平衡14。HUang等15研究提出细菌素具有抗感染、抗肿瘤
6、和免疫调节等多种生物活性，同时它们具有独特的抑菌机制，不易引起耐药性。鉴于肠道菌群失衡参与NEC的发生发展益生菌可促进肠道微生态菌群多样化,协助建立正常的共生菌群，通过上述机制调节肠道黏膜免疫，抑制致病菌的过度增殖，阻止潜在病原菌的侵袭，进而减少NEC发生风险。2.2 调节免疫肠道微生态系统是人体最主要的微生物生态系统，与肠黏膜免疫系统相互作用，参与肠黏膜免疫细胞的发育。肠道黏膜免疫功能直接影响着肠道相关性疾病的发展16。先天性免疫系统识别存在于不同细菌谱系中的一般微生物相关分子模式，例如细菌细胞壁的成分（脂多糖和肽聚糖）和鞭毛蛋白。Toll样受体(ToIIJkereceptors,TLR)是
7、宿主用来识别此类抗原的几种蛋白质之一。当TLR不存在或发生突变时，肠道和黏膜免疫系统不会正常形成。研究发现，益生菌能调节TLR信号通路，保护肠黏膜免受损伤,增加肠上皮细胞增殖和血管生成，加固肠黏膜上皮细胞之间的连接，改善消化道屏障功能,下调炎症细胞因子肿瘤坏死因子-及抗凋亡蛋白-1的表达而调节凋亡反应17-19。TLR-4是一种跨膜蛋白，属于TLR家族。活化的TLR-4导致核因子-KB通路活化和大量炎症细胞因子产生19。TLR-4在NEC发病机制中发挥核心作用20-23。适当释放TLR-4信号对肠道免疫反应及肠发育有益，而过度TLR-4信号激活会引起肠道严重炎症反应导致NEC21.研究表明，益
8、生菌可抑制TLR-4/核因子-KB信号通路缓解肠道炎症，从而减少NEC发生20,22,24。此外，益生菌可以促进CD4+细胞增殖，提高CD4+CD8+比值，进而使全身免疫成熟且可以刺激IgA分泌，增加黏膜抵抗力25。因此国内外学者力图将益生菌制剂用于NEC、LOS的防治,以期降低NEC、LOS的患病率和病死率。2.3 微生物-肠-脑轴”肠道微生物群”一词用来描述肠道细菌的复杂生态系统，包括微生物的基因、蛋白质和代谢物。近年来，越来越多的证据表明，通过肠道和大脑的双向神经和免疫相互作用，存在着”微生物-肠-脑”的直接联系16,26。肠道微生物与大脑沟通的确切机制尚不清楚，可能包括免疫、内分泌和神
9、经途径等27-29。不同的神经元、免疫和激素信号参与了这种肠-脑相互作用，其中一些是由共生微生物群产生的，共生菌群现在被认为是肠-脑轴的有效组成部分,被定义为微生物-肠-脑轴30-32。Nino等33开展的动物实验表明，小鼠在NEC期间TLR-4受体激活，从肠道释放并激活小胶质细胞上的TLR-4受体，导致活性氧积累，少突胶质细胞丢失，抑制神经发生和神经元发育。Seki等34研究发现，极早产儿肠道中克雷伯菌过度生长时，驱动促炎性T细胞极化，导致外周血中T细胞扩增，随后，这些极早产儿神经生理成熟开始延迟，其特征是皮层电活动受到抑制，颅氧饱和度波动增加，以及神经保护剂分泌减少；因此认为炎症免疫反应会
10、加剧脑白质损伤，肠道微生物通过免疫机制影响大脑发育。动物研究发现,肠道微生物群正常的健康小鼠相比无菌健康小鼠肠腔血清素增加，提示微生物定植对肠腔血清素合成和调节起着重要的作用35。这些结果表明，存在微生物-肠-脑轴，微生物对极早产儿临床结局存在影响。3益生菌在极早产儿中的应用3.1 NECNEC是导致极早产儿早期死亡的主要原因之一36-3刀。NEC发病机制复杂，确切病因不明。研究表明肠道菌群紊乱可能在NEC发生发展中起重要作用38-39。研究表明，肠道菌群紊乱后引起小肠上皮内的TLR-4信号异常，导致调节肠细胞的凋亡、增殖和迁移功能异常，影响杯状细胞的分化，减少微循环灌注,这些共同导致NEC的
11、发展40。肠道屏障的破坏和致病菌的易位导致炎症反应增加导致NEC41。鉴于益生菌能调节TLR信号通路，缓解肠道炎症，保护肠黏膜免受损伤，增加肠上皮细胞增殖和血管生成，加固肠黏膜上皮细胞之间的连接，故服用益生菌可降低NEC的发病率。多数研究报道，使用益生菌能有效降低极早产儿NEC的发生率和病死率42-43Deshmukh和PatOle3对30项临床研究进行Meta分析，纳入77018例极早产儿，其中益生菌组21008例（乳酸杆菌组4604例，双歧杆菌组1258例混合性益生菌组15146例）,安慰剂组56010例，结果显示，益生菌可明显降低NEC发生率（益生菌组4.2%比安慰剂组6.9%,OR=0
12、.60,95%CI:0.50-0.73,P0.001）o英国一项为期10年的单中心回顾性观察研究，比较常规使用益生菌前后5年期间极早产儿LOS.NEC发病率和病死率，发现常规使用益生菌对极早产儿NEC预防有效44。3.2 然而Costeloe等45的一项随机对照研究纳入1310例胎龄23-30周的极早产儿，其中益生菌组650例，安慰剂组660例；益生菌组61例（9%）发生NEC,安慰剂组66例Q0%）发生NEC调整后的风险比0.93（95%Q:0.68-1.27）沅证据表明益生菌干预可以有效降低极早产儿NEC发病率。这一结果并不支持常规使用益生菌来预防极早产儿NECo这些研究结果不一致考虑与样
13、本量大小、喂养方式、禁食天数、益生菌的菌种、菌株及应用方式、应用时间、NEC诊断标准等不一致有关。目前总体研究认为益生菌在预防NEC上有很大的潜在价值。3.3 1.OS极早产儿消化道特点易造成致病菌定植，不成熟的免疫抵抗力和消化道损伤可使其全身播散而发生LOSoEscribano等46的一项前瞻性研究纳入516例极早产儿，研究分为嗜酸乳杆菌+双歧杆菌组(n=346)和对照组(n=170),结果嗜酸乳杆菌+双歧杆菌组的临床LOS发生率(50.3%比60.3%),临床/确定LOS的发生率(37.0%比50.9%),显著低于对照组(P0.01)o黎杰勇等47的Meta分析纳入31项研究，益生菌组34
14、90例，对照组3376例，与对照组相比，益生菌组临床LOS的发生风险较低(RR=0.79,95%CI:0.66-0.94,P=0.009);益生菌组临床/确定LOS的发生风险较低(RR=O.79,95%CI:0.67-0.94,P=0.007)。结论提示益生菌可降低极低出生体重儿临床LOS和临床/确定LOS的发生风险。然而一些研究却发现益生菌对预防LOS效果不确定，Deshmukh和Patole3对30项临床研究进行Meta分析，纳入65858例极早产儿，其中益生菌组15893例(乳酸杆菌组1699例，双歧杆菌组1258例，混合性益生菌组12936例)，安慰剂组49965例，与安慰剂组相比，益
15、生菌组的临床/确定LOS的发生率(9.5%比11.0%)无明显降低。这可能与该研究使用单个或者复合益生菌的量不同、对LOS定义的不一致、经验性抗生素使用天数、留取血培养时机以及各中心患儿来源差别有关。一般认为，益生菌促进消化道正常菌群定植并促进损伤修复，增强消化道屏障和免疫功能而降低LOS的发生率。4益生菌对极早产儿可能的风险由于益生菌含有活的微生物，理论上益生菌至少可能导致五类不良反应：全身感染、有害的代谢活动、过度的免疫刺激、抗生素抗性基因转移和胃肠道不良反应等48。越来越多的证据引发了人们对益生菌引起血流和深部感染的担忧,特别是在极早产儿和危重患者等高危人群中49-51。Zbinden等
16、52在5年内获得681份血培养阳性结果,其中双歧杆菌菌血症仅3例(0.4%),这3例均给予双歧杆菌和乳酸杆菌而血培养发现双歧杆菌，因患者存在需要呼吸支持的基础疾病如动脉导管未闭或NEC,不确定感染是否由益生菌导致。研究发现，主要是乳酸杆菌导致极早产儿败血症，双歧杆菌相对少见53-54。因此，对于胎龄27周或出生体重1000g的极早产儿，需要更多的证据和研究来证明补充益生菌的安全性。5小结在内源性和外源性因素的作用下，益生菌在极早产儿体内的作用十分复杂。目前大多研究认为益生菌能改善肠道菌群，调节细胞代谢活性及其免疫功能，有减少极早产儿NEC、LOS发生的趋势。但鉴于对极早产儿的益生菌应用种类选择、剂量、给药方式、给药时间等不明确，益生菌在极早产儿中使用的数据少及可能带来的风险等监测不足。我们目前尚不能笼统地得出益生菌干预是安全有效的结论，未来的研究需要包括更多设计良好的临床试验，在更大的人群和更长的时间，以更好地评估益生菌的疗效。
