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1、2023转录因子GATA3在垂体腺瘤分类中的研究进展摘要垂体腺瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤，其不同类型的侵袭性及复发率不同。2017年世界卫生组织发布的第4版垂体神经内分泌肿瘤分类中，转录因子被纳入垂体腺瘤的分类标准，2022年最新第5版分类仍沿用根据转录因子确定细胞谱系进行分类的原则，同时将零细胞腺瘤重新进行了定义。有学者认为目前诊断的零细胞腺瘤可能是由于检测方法的局限性所致。转录因子GATA3作为目前研究的热点标记物，在最新研究中被发现可能是促性腺激素细胞腺瘤和促甲状腺激素细胞腺瘤的特征因子,有助于垂体腺瘤精准的分类和预后判断。本文从垂体腺瘤的新分类、转录因子、转录因子GATA3与促，性
2、腺激素细胞腺瘤、促甲状腺激素细胞腺瘤和零细胞腺瘤的关系这几方面作一综述，旨在为临床工作中垂体腺瘤的进一步分类及科研提供参考。【关键词】转录因子；GATA3;促性腺激素细胞腺瘤；促甲状腺激素细胞腺瘤；零细胞腺瘤一、刖百垂体腺瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤，不同类型的垂体腺瘤侵袭性及复发率往往不同。2017年世界卫生组织(WHO)发布的第4版垂体神经内分泌肿瘤(pituitaryneuroendocrinetumorzPitNET)分类中,将垂体转录因子1(pituitarytranscriptfactor1,PIT1类固醇生成因1(steroidogenicfactor15F11T-box转录因
3、子19(T-boxpituitarytranscriptionfactor,TPIT)纳入垂体腺瘤的分类标准1,在2022年最新的第5版分类中沿用了前一版根据转录因子确定细胞谱系进行分类的原则，提出了零细胞腺瘤的诊断是一种排除性诊断2o与以往激素免疫染色阴性即为零细胞腺瘤的诊断不同，目前零细胞腺瘤被定义为激素免疫染色和转录因子均阴性的腺瘤1JONishioka等3研究发现在激素染色阴性的这部分腺瘤中，根据转录因子PE、SF1、TPrr和雌激素受体对其进一步分类，66.4%为促性腺激素细胞腺瘤，26.9%为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，零细胞腺瘤占5%,促甲状腺激素(thyroidstimulati
4、nghormone,TSH)细胞腺瘤、生长激素细胞腺瘤等其他腺瘤占1.7%。转录因子GATA3是最近学者们关注的热点标记物，在多个系统中展开了相关研究4-6,最新的研究表明，GATA3可能有助于促性腺激素细胞腺瘤和TSH细胞腺瘤的诊断7-8其在最新第5版分类中也有所体现2o本文将围绕垂体腺瘤的新分类、GATA3与促性腺激素细胞腺瘤、TSH细胞腺瘤和零细胞腺瘤的关系作一综述。1PitNET与新分类垂体位于蝶鞍之上的垂体窝内，由腺垂体(垂体前部)和神经垂体(垂体后部)两个不同部分组成9o垂体腺瘤是垂体疾病最常见的类型，占所有颅内肿瘤的10%15%10,最近更名为PitNET1o在过去的几十年里，垂
5、体腺瘤的发病率已经增加到115/10万，这可能是由于人们对垂体腺瘤认识的提高以及医学影像技术和相关检测技术的改进m垂体腺瘤的发生发展是一个复杂的过程，涉及免疫状态、细胞分化、细胞凋亡等诸多方面，最新研究表明其发生机制可能与免疫逃逸有关12,但尚未完全阐明。为了更加准确地诊断垂体腺瘤类型，在应用垂体激素染色技术的基础上，2017年、2022年世界卫生组织（WHO）在PitNET的病理分类中提出将转录因子列为分类诊断的新标准1L垂体前叶有5种细胞类型，这5种产生激素的细胞类型从口腔外胚层的上皮内陷按典型顺序发育13o多种转录因子在垂体发育过程中以协调的时间和空间顺序发挥作用，最终导致特定垂体细胞谱
6、系的分化14o在最新分类中提出的具有实践意义的转录因子主要包括PITkSF1、TPIT;PIT1是一种DNA结合因子，可以结合并反式激活生长激素、催乳素和TSH的编码基因的启动子15,代表嗜酸细胞谱系（生长激素细胞腺瘤、催乳素细胞腺瘤和TSH细胞腺瘤1；TPIT是阿片黑素促皮质激素原细胞分化的正调节剂16,代表促肾上腺皮质激素细胞谱系（促肾上腺皮质激素细胞腺瘤）1；垂体特异性SFl基因失活的小鼠第二性征不能正常发育，且卵泡刺激素和黄体生成素表达明显下降，确立了转录因子SFl在垂体促性腺激素表达中的重要作用17,因而代表促性腺激素细胞谱系（促性腺激素细胞腺瘤）1o转录因子PITkTPIT和SF1
7、使零细胞腺瘤的范围极大的缩小，提高了临床医生对于垂体腺瘤病情评估的准确性，但这3种转录因子不能涵盖所有的垂体腺瘤，需要更多标志物补充。2转录因子GATA转录因子和控制其表达的顺式调节元件共同协调作用，激活或抑制特定细胞的靶基因，从而在细胞的分化和组织发育中发挥重要作用18o在过去二十多年的研究中已经确定转录因子GATA在内分泌组织的发育、分化及功能发挥中扮演着十分重要的角色19oGATA家族成员分为2个亚群第一亚群包括GATA1、GATA2和GATA3第二亚群包括GATA4、GATA5和GATA620;GATA3,也被称为GATA3结合蛋白3和反式T细胞特异性转录因子GATA321-22,与G
8、ATA家族的其他成员一样，GATA3蛋白在N端包含2个反式激活结构域（TA1和TA2）,在C端包含2个锌指DNA结合结构域（ZnFI和ZnF2）23,C端对DNA结合至关重要，N端则通过与其他转录调节因子的相互作用而产生独特的功能19L先前已有文献报道GATA2在TSH细胞腺瘤和促性腺激素细胞腺瘤中表达24,GATA2和GATA3同为GATA家族成员，在氨基酸水平上有55%的同源性18,基于上述基础，近日GATA3与垂体腺瘤之间的关系获得了学者们的关注。目前GATA3抗体在病理诊断中应用广泛,甚至在部分关于垂体转录因子的研究中使用GATA3代替了GATA225o本文主要阐述GATA3与垂体腺瘤
9、关系的最新研究进展。垂体促性腺激素细胞腺瘤是垂体腺瘤中最常见的腺瘤，约占三分之一26-27o新分类中促性腺激素细胞腺瘤SF1染色为阳性，然而据Manojlovic-Gacic等28报道，SF1免疫染色的可靠性在不同的实验室和条件下有着显著的可变性。Hickman等29对51例促性腺激素细胞腺瘤的SF1染色的研究中发现，大多数促性腺激素细胞腺瘤中可见弥漫性表达SF1,但仍有一部分腺瘤SF1染色呈斑片状，甚至阴性，因此，单纯依靠SF1来诊断促性腺激素细胞腺瘤有一定的局限性，需要其他指标的辅助。Mete等7收集的151例垂体腺瘤中包括69例促性腺激素细胞腺瘤，其中68例(98.5%)GATA3阳性,
10、Turchini等8同样通过病例统计发现在依据转录因子归类为促性腺激素细胞腺瘤的垂体腺瘤中，89%的腺瘤表达GATA3,GATA3在促性腺激素细胞腺瘤中的高阳性率法明GATA3与其关系密切，可能是促性腺激素细胞腺瘤的特征因子；TUrChini等8同时发现3种转录因子PIT1、SFkTPIT均阴性的73例垂体腺瘤中,40例存在激素染色阳性，其中29例卵泡刺激素或黄体生成素染色阳性，在这29例腺瘤中GATA3阳性占比为93%o由此可见转录因子SF1不能覆盖所有促性腺激素细胞腺瘤,GATA3可能是除3种转录因子外在垂体腺瘤分类中极具价值的补充,扩展了现有垂体腺瘤分类中的转录因子谱28,为诊断促性腺激
11、素细胞腺瘤提供更加充分的证据。TSH细胞腺瘤临床上罕见，在行手术治疗的垂体腺瘤中占0.5%3.0%30-31,早期症状常不明显，临床医生对疾病认识不足，给诊断带来一定困难,国内2015年以后报道的文献中，误诊率仍然高达41.7%(20/48)32,这也可能是多数TSH细胞腺瘤体积偏大的原因之一，国外一项对536例行手术治疗的TSH细胞腺瘤患者的荟萃分析33发现，79%的患者为大腺瘤。范晓静等32对国内19812017年的27篇文献报道的153例垂体TSH细胞腺瘤患者进行总结,发现行免疫组化染色87例患者中9例TSH染色阴性;而目前新分类中提出的转录因子PIT1代表着生长激素细胞腺瘤、催乳素细胞
12、腺瘤和TSH细胞腺瘤，也不能明确诊断为TSH细胞腺瘤，因此需要更多标记物辅助明确诊断。Turchini等8统计的263例垂体腺瘤患者中有5例TSH阳性但3种转录因子均阴性，进一步行GATA3染色，4例(4/5)阳性，可见垂体腺瘤的分类不仅依靠特定的3种谱系的转录因子以及结合激素免疫染色，GATA3标记物也有一定意义。Mete狙7对151例垂体腺瘤进行GATA3染色发现1例TSH细胞腺瘤GATA3阳性,2例表达TSH的多激素细胞腺瘤GATA3阳性，9例表达TSH的多激素PIT-1阳性腺瘤中有8例(89)GATA3阳性，其他腺瘤未表达TSH,尽管病例数较少，但仍提示我们GATA3可能有助于分泌TS
13、H的腺瘤的诊断。5GATA3与零细胞腺瘤零细胞腺瘤被重新定义为激素染色和转录因子均阴性的腺瘤1LNishioka等3统计发现,根据新分类定义的零细胞腺瘤在无功能垂体腺瘤中的占比从23.1%下降至(1.2%o相比较于激素染色阴性但转录因子阳性的腺瘤，真正的零细胞腺瘤侵袭性更大，预后更差34,因此识别无激素活性但有细胞分化的腺瘤非常重要。Turchini等8收集的33例转录因子PITkSFkTPIT均阴性的垂体腺瘤中有21例GATA3呈阳性(64%),这部分腺瘤中是否存在尚未被发现无激素活性但有细胞分化的腺瘤？目前GATA3尚未明确应用于垂体腺瘤的病理诊断港GATA3有助于识别相关腺瘤，零细胞腺瘤
14、的比例很可能将进一步降低；值得关注的是目前是否真正存在零细胞腺瘤尚存争议，临床诊断的零细胞腺瘤也可能是受限于当下的技术，无法对零细胞腺瘤进行更精准分类，而并非真正的零细胞腺瘤;临床可能由于缺乏可靠的相关垂体特异性的转录因子抗体使其发病率被高估2,28o由于2017年转录因子的加入使零细胞腺瘤占比极大减少，3种转录因子阴性但GATA3阳性的腺瘤与GATA3和3种转录因子均阴性的腺瘤相比，其侵袭性、复发率是否存在差异，需要进一步的统计分析。6总结与展望垂体腺瘤作为最常见的垂体内分泌疾病，其关注度越来越高，垂体腺瘤精准分类和预后判断将会使更多患者获益。GATA3作为新发现的垂体腺瘤的热点标记物，其在垂体腺瘤的发育及分化过程中发挥的作用机制尚未被阐明；GATA3在促性腺激素腺瘤和TSH细胞腺瘤中特异性及敏感度较高，但是否可作为明确诊断的依据以及在零细胞腺瘤进一步分类和预后判断等方面的作用，还需要更多数据支持。目前的数据表明GATA3可能有助于促性腺激素腺瘤、TSH细胞腺瘤的精准诊断，同时在零细胞腺瘤中具有广泛的应用前景，值得不断研究、探索。
