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1、铁过载诊断与治疗的中国专家共识,自贡市第四人民医院 陈艳梅,定期红细胞输注是重型地中海贫血、骨髓增生异常综合征(MDS)和再生障碍性贫血等贫血性疾病的主要治疗措施，是维持患者生活质量的重要保证。监控此类患者铁负荷并适时给予去铁治疗是控制铁过载、保护器官功能、延长患者生存所必需的。,一、总论,1名词及定义：(1)红细胞单位定义：在我国200 ml全血分离的红细胞为1U红细胞。常用的红细胞制剂为悬浮红细胞。(2)铁过载的定义：铁在体内过度沉积，并导致重要脏器(尤其是心脏、肝脏、垂体、胰腺和关节)的结构损害和功能障碍。分为原发性(遗传性血色病)和继发性铁过载(长期红细胞输注所致的铁过载)。,2诊断铁
2、过载的实验室检查：(1)肝活检检测肝铁浓度：肝穿刺活检测定肝铁浓度是评价机体铁负荷状况的金标准。(2)血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度(TS)：SF具有简单易行、相对便宜且可重复检测的特点，是诊断铁过载和监测去铁治疗疗效的首选方法。(3)MRI测定心脏T2+和肝脏R2值。,3铁过载的诊断标准：国际上对铁过载的诊断标准尚未统一。欧美国家多采用SF1000ug/L，日本标准定为SF500ug/L。本共识建议采用欧美标准，在排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等因素的影响后，SF1000ug/L诊断为铁过载。,4铁过载的治疗原则和方案：(1)静脉放血术治疗：最适用于原发性铁过载患者，也适用于重型地中海贫
3、血患者HSCT术后血象恢复，但不宜用于有贫血(Hbll0g/L)的患者。,(2)药物治疗：治疗前及药物治疗期间实验室检查：在去铁治疗前，应进行以下检查：眼科检查(裂隙灯检查，视网膜和角膜检查)；听力检查；全血细胞计数；血肌酐(服用地拉罗司的患者)。,去铁治疗患者的常规随访应包括以下方面：前3个月内每月1次临床随访，随后每3个月1次；SF、TSHT3T4、肝功、血肌酐、血糖应每3个月检测1次；尿蛋白分析每月1次(服用地拉罗司者)；每年1次听力测试和眼科检查评估；二维超声心动图检查。,药物治疗选择的基本原则：铁螯合剂是治疗铁过载的主要方法之一，能选择性地结合多余的铁并促进铁排泄。降低患者铁负荷。临
4、床主要3种铁螯合剂：去铁胺(DFO)、去铁酮(DFP)和地拉罗司(DFX)。,去铁胺：去铁胺是三价铁离子螯合剂，能与三价铁离子结合成铁胺复合物。其药物代谢半衰期为20-30 min，代谢后主要通过尿液排出。适应证：适用于所有铁过载患者。,给药方法：根据铁负荷情况决定使用剂量。具体用法及剂量：将去铁胺配成l0的浓度(5 ml注射用水溶解500 mg去铁胺)，推荐采用静脉或输液泵持续皮下输注，晚上睡觉时使用，每次输注时间8-12 h；儿童标准剂量为20-40 mg/kgd(青春期前剂量不应超过40 mg/kgd，防止对骨骼生长的影响)，成人剂量为25-60 mg/kgd，每周连续应用5-7 d。,
5、注意事项和药物不良反应的管理：用药前后应监测SF、尿铁。去铁治疗有效时尿常呈橙红色。可出现发热、皮疹、过敏等不良反应。长期使用偶可致白内障和儿童长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。,地拉罗司分散片：地拉罗司为一种新型的三价铁螯合剂，口服吸收率高。药物代谢半衰期8-16 h，达峰时间1.5-4 h，3 d后浓度达稳定状态，代谢后主要经粪便排出。适应证：适用于2岁以上的B地中海贫血患儿的慢性铁过载以及其他输血依赖性疾病所致的铁过载患者。,给药方法：建议剂量为20-40 mg/kgd。推荐常规起始日剂量为20 mgkg。对于每月接受超过14 mlkg浓缩红细胞(即成人每月超过4 u)输注，并
6、需要达到负铁平衡的患者可以考虑起始剂量为30 mg/kgd。对于每月接受低于7 mlkg浓缩红细胞(即成人每月2 U)输注和需要维持体内铁平衡的患者可以考虑起始剂量为10 mg/kgd.,注意事项和药物不良反应的管理：不可溶解于牛奶或碳酸类饮料中。地拉罗司可引起胃肠道反应、皮疹，还有丙氨酸转氨酶升高，偶有听觉减退。地拉罗司还可引起肌酐升高，地拉罗司开始治疗后应每月监测血肌酐，肌酐清除率 40 mlmin的患者禁用。,去铁酮：去铁酮是一种二齿状突起的口服铁螯合剂。口服给药后于上消化道快速吸收，药物代谢半衰期为3-4 h。空腹服药24 h可达血药峰浓度，经葡萄糖醛酸化代谢失活，最终主要经尿液排出。
7、适应证：适用于治疗不耐受或不愿意接受现有螯合剂(去铁胺)治疗的铁负荷过多的、6岁以上的地中海贫血患者。,给药方法：标准剂量为75 mg/kgd，分3次口服，每日最大剂量不超过100 mgkg。药物不良反应的管理：去铁酮常见的不良反应是关节痛(主要是大关节)、一过性的丙氨酸转氨酶升高，还有胃肠道反应和锌缺乏。严重的不良反应是粒细胞减少症和粒细胞缺乏症。,二、MDs铁过载的专家共识,1MDS患者体内铁负荷的评估：诊断MDS时应同时评价机体铁负荷状态，并在此后根据输血频率进行定期监测。对于红细胞输注依赖患者，应每年监测3-4次SF和TS。,2去铁治疗患者的选择：成人红细胞输注依赖患者；每月输注红细胞
8、4 U且持续1年以上的患者。SF1000ug/L的患者。红细胞输注依赖且预后相对较好的MDS患者且SF 1000ugL或预期生存超过1年或准备接受异基因HSCT。红细胞输注依赖且预后相对较差的MDS患者且SFI000ugL并准备接受异基因HSCT或预期生存期1年。,3开始去铁治疗的时机选择：MDS患者满足下列标准之一可开始去铁治疗红细胞输注依赖患者有铁过载相关脏器受损或SF1000ugL。成人每月输注红细胞4 U，且维持这一水平超过1年。SFl000ugL并准备接受异基因HSCT。,4去铁治疗的目标：减少铁过载所致的脏器功能损害及其相关死亡，延长生存是去铁治疗的目的，只要患者有红细胞输注需求并
9、仍存在铁过载相关临床症状，就应继续去铁治疗。SF降至500ug/L以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗，若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗。,5MDS患者铁过载的药物治疗选择：目前临床上有三种铁螯合剂：去铁胺、去铁酮和地拉罗司。但目前在中国批准用于MDS铁过载治疗的药物仅有去铁胺和地拉罗司。临床上，血液病医师应根据患者的个体情况、依从性及药物适应证等角度慎重选用去铁胺或地拉罗司。,三、地中海贫血铁过载专家共识,1开始去铁治疗的时机：对于确诊的重型(中间型)地中海贫血患者，建议红细胞输注前测定一次SF(建议l-2周连续测定两次SF取其平均值)以明确铁负荷的基线值。红细胞输注次数
10、10-20次，或血清铁蛋白1000ug/L应开始去铁治疗。,2铁螯合治疗的方案和疗程(1)药物选择依铁螯合剂的长期有效性、安全性和治疗依从性决定。(2)治疗期间的监测：去铁治疗后每36个月监测1次SF，当SF1000ug L可暂停使用铁螫合剂。(3)铁螫合剂治疗的方案：2岁以上患儿如诊断铁过载，应开始去铁治疗，治疗目标为维持SF1000ug L。,去铁胺儿童标准剂量为2040 mg/kgd。(青春期前剂量不应超过40 mg/kgd，防止对骨骼生长的影响)，成人剂量为2560 mg/kgd，每周连续应用57 d。,地拉罗司也可用于2岁以上的患儿，研究显示其对儿童生长发育没有影响。地拉罗司的推荐起始剂量为20 mg/kg.d。去铁酮仅适用于6岁以上的儿童，标准剂量为75 mg/kgd，分3次口服，每只最大剂最不超过100 mgkg。,四、结语,本铁过载共识专家组综合基础研究和临床实践，基于目前能够获得的证据，重点阐述了MDS、重型地中海贫血两种主要可能发生铁过载的临床问题。虽然如此，在我们明确铁过载对这些患者潜在风险的前瞻性研究数据之前，在对需要长期输血治疗以延长患者生存时，血液病学医师应根据患者个体情况决定是否进行去铁治疗，如何进行去铁治疗。,
