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1、普乐沙福注射液（释倍灵）中文说明书【通用名称】普乐沙福注射液【商品名称】释倍灵MOZObiI【英文名称】PlerixaforInjection【汉语拼音】PuleshafuZhusheye【成份】本品主要成份是普乐沙福。化学名称：1,11,4亚苯基双（亚甲基）卜双L,4,8,11-四氮环十四烷化学结构式：分子式：C28H54N8分子量：502.79辅料：氯化钠、注射用水（如需要，用盐酸和氢氧化钠调节PH至6.0-7.5）0【性状】本品为无色至淡黄色澄明液体。【适应症】本品与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联用，适用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）患者动员造血干细胞（HSC）进入
2、外周血，以便于完成HSC采集与自体移植。【规格】1.2ml：24mg用法用量推荐的用法用推在给药前应检查药瓶是否有颗粒物质和变色，如果有颗粒物质或者溶液变色，不得使用。患者接受GYSF每天1次、共给药4天后开始本品治疗。在开始每次采集前11小时进行本品给药，最多连续给药4天。根据体重确定本品皮下注射给药的推荐剂量：患者体重83kg时，20mg固定剂量，或者按体重0.24mgkg.患者体重83kg时，按体重0.24mgkg.使用患者实际体重计算本品的给药体积。每瓶含有1.2mL溶液，浓度20mgmL,根据如下公式计算患者给药体积：0.012X患者实际体重（kg）=给药体积（mL）在普乐沙福首次给
3、药前1周内称量体重，用于计算普乐沙福给药剂量。在临床研究中，最高根据患者理想体重的175%计算普乐沙福剂量。未研究体重超过患者理想体重的175%中普乐沙福的剂量和治疗情况。使用以下公式确定理想体重：男（kg）：50+2.3（身高（Cm）0.394）-60）；女（kg）：45.5+2.3（身高（Cm）X0.394）-60）。根据暴露量随体重增加而增加，本品剂量不得超过40mg天。推荐的伴随用药在开始首次本品给药前连续4天以及每天进行采集前，每天上午给予G-CSF10gkgn肾功能不全患者的用药在中度和重度肾功能不全患者中（估算的肌酎清除率（CLCR）50mLmin）,根据体重降低三分之一的本品剂
4、量，见表1。如果CLCR5OmLmin,剂量不得超过27mg天，因为mg/kg基础计算的剂量导致普乐沙福暴露随体重增加而增加。（参见【药代动力学】）如果将使用剂量降低三分之一，全身药物暴露在中度和重度肾功能不全患者与正常肾功能患者中相似。（参见【药代动力学】）。表1：肾功能不全患者的本品推荐剂量估算的肌鼾清除率（mL/min）剂猫体篁83kg体篁83%和V1605020mg或0.24mg/kg,每天1次0.24mg/kg.每天1次（不超过40mg天）5013mg或0.16mg/kg,每天1次0.16mg/kg.每天1次（不超过27mg天）使用如下（Cockroft-Gault）公式估算CLCR
5、：男性肌酎清除率（mLmin）=体重（三）（140年龄（岁）72X血清肌酎（mgdL）女性肌酎清除率（mLmin）=0.85X男性计算数值尚无足够信息推荐透析患者的用药剂量。儿童患者儿童患者使用经验有限。尚未确立18岁以下儿童使用本品的安全性和有效性。老年患者（65岁）肾功能正常的老年患者无需调整剂量。肌酊清除率50mL/min老年患者建议调整剂量（见上文肾功能不全）。一般来说，因为肾功能减弱发生率随年龄增加而增高，所以应谨慎选择老年患者的给药剂量。【不良反应】本说明书所描述的不良反应来自临床试验和上市后报告。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与
6、另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。以下严重不良反应将在本说明书【注意事项】讨论： 过敏性休克和过敏反应 白血病患者的潜在肿瘤细胞动员作用 循环白细胞增加和血小板计数降低 潜在的肿瘤细胞动员作用脾肿大1.临床试验经验国外临床研究中不良反应的总结本品与G-CSF联用的患者中报告的最常见不良反应（210%）（不考虑因果关系），并且HSC动员和采集期间本品给药患者发生率大于安慰剂给药患者的不良反应包括腹泻、恶心、疲乏、注射部位反应、头痛、关节痛、头晕和呕吐。从2项安慰剂对照随机Hl期研究（301例患者）和10项非对照Il期研究（242例患者）中获得本品
7、与GYSF联用的安全性数据。患者主要通过每日皮下注射0.24mg/kg普乐沙福进行治疗。在这些研究中普乐沙福的中位暴露时间为2天（范围为17天）。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）患者的2项随机对照研究中，在本品和GYSF组中共有301例患者接受治疗，安慰剂和GYSF治疗组中包含292例患者。在开始首次本品0.24mgkg皮下注射或安慰剂给药前4天以及每天进行造血干细胞采集之前，每天上午对患者给予GCSF10ug/kg。接受本品给药的25%患者中发生（不考虑因果关系），并且造血干细胞动员和采集期间本品给药患者发生率大于安慰剂给药患者的不良反应，请见表2。表2:接受本品给药的非霍奇
8、金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中25%患者发生且HSC动员和HSC采集期间发生率高于安慰剂的不良反应患者百分H匕(%)普乐沙福和（XSF（n=301）安慰剂和GcSF(n=292)所有分级，3级J级所育分级,3皴4级胃肠系统疾病腹泻371O1700恶心341O2200呕吐101O600目肠胀i7OO300全身性疾病和给药部位各季注射部位反应34OO1000疲二27OO2500各种肌肉Hf和结缔坦期疾病关节痛13OO1200神经系统疾病头痛223精神疾病1(2.0%)000失眠1(2.0%)000各类神益系蜕朝3(5.9%)000头晕1(2.0%)000头疼1(2.0%)000感觉减退1(2.0%)
9、000胃丽系统疾病5(9.8%)000恶心4(7.8%)000腹污2(3.9%)000腹痛1(2.0%)000呕吐1(2.0%)0002.上市后经验除临床试验中报告的不良反应外，在本品上市后报告了如下不良反应。由于这些不良反应来自不确定规模的人群的自发报告，所以不可能始终可靠地估算反应发生率或者确定药物暴露的因果关系。血液及淋巴系统疾病.脾肿大和脾破裂免疫系统疾病.过敏反应，包括过敏性休克精神病类：异常做梦和噩梦【禁忌】对本品任何成分过敏者禁用。【注意事项】L过敏性休克和过敏反应在接受本品给药的患者中发生的严重过敏反应，包括速发型过敏反应，其中一些威胁生命伴有临床显著的低血压和休克（参见【不良
10、反应】）。在本品给药期间和给药后至少30分钟，应观察患者发生过敏反应的迹象和症状，直到每次给药结束后达到临床稳定。仅在有可立即治疗过敏反应和其他超敏反应的人员和治疗手段的条件下进行本品给药。在临床研究中，少于1%患者在本品给药后30分钟内可见轻度或中度过敏反应（参见【不良反应】）。2 .白血病患者的肿瘤细胞动员作用为动员HSC,普乐沙福可能引起白血病细胞的动员和采集物的后续污染。因此，不建议将普乐沙福用于白血病患者的HSC动员和采集。3 .血液学影响白细胞增多本品与G-CSF合用时可增加循环白细胞计数和HSC计数。在本品治疗期间应监测白细胞计数。对于外周血中性粒细胞计数高于50X109/L的患
11、者，应用根据临床状况决定是否使用本品。血小板减少在接受本品给药的患者中观察到血小板减少。应对接受本品给药和进行HSC采集的所有患者进行血小板计数监测。4 .潜在的肿瘤细胞动员作用当本品与GYSF联合用于HSC动员时，肿瘤细胞可能从骨髓中释放出来，随后被收集在白细胞分离产物中。尚未充分研究可能回输肿瘤细胞的影响。5 .脾肿大和脾破裂大鼠延长给药研究（2至4周）每天1次皮下给予高于人体推荐剂量（根据体表面积计算）约4倍的普乐沙福后，观察到与髓外造血相关的绝对和相对脾脏重量增加。尚未在临床研究中具体评估普乐沙福对患者脾脏大小的影响。在接受本品和生长因子G-CSF联合给药之后有脾肿大和脾破裂的报告。在
12、接受本品和GYSF联用给药时发生左上腹痛和/或肩胛痛或肩痛的患者应进行脾脏完整性评估。6 .胚胎-胎儿毒性妊娠妇女使用本品时可能危害胎儿。在动物中普乐沙福具有致畸作用。没有妊娠妇女使用本品的充分和良好对照研究。育龄女性在本品用药期间至最后一剂给药后一周需采取有效避孕措施。如果妊娠期间使用该药品，或者患者在使用该药品期间发生妊娠，应告知患者对胎儿的潜在危害。（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）7 .QTQTc延长单次给药剂量达040mgkg时未见本品的QT/QTc延长作用。在随机、双盲、交叉研究中，48例受试者单次皮下注射普乐沙福（0.24mgkg和0.40mgkg）和安慰剂。0.40mg/kg本品
13、的峰浓度约为0.24mg/kg单次皮下给药剂量后峰浓度的1.8倍。8 .对驾驶和操作机器能力的影响本品可能影响驾驶和操作机器能力。部分患者出现眩晕、疲乏或血管迷走神经反应；因此，驾驶和操作机器时应谨慎。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠尚无妊娠妇女使用普乐沙福的充足数据。育龄女性在使用本品前应进行妊娠检测，并在本品用药期间至最后一剂给药后一周采取有效避孕措施。育龄女性在接受本品治疗期间应避免怀孕。如果妊娠期间使用该药品，或者患者在使用该药品期间发生妊娠，应充分告知患者对胎儿的潜在危害（见【注意事项】）。根据药效学作用机制，在妊娠期间使用普乐沙福可能引起先天性畸形。动物实验中显示具有致畸性（见【药理毒
14、理】）。除非出现需要普乐沙福治疗的临床状况，妊娠期间不应使用本品。哺乳尚无普乐沙福在乳汁中的表现形式、对哺乳期婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的相关数据。基于对哺乳期婴儿的潜在严重不良反应，在接受本品用药期间至最后一剂给药后一周，不建议哺乳。在决定停止哺乳或者停止用药时应考虑到药物对母亲的重要性。避孕妊娠妇女使用本品时可能会对胚胎胎儿造成伤害。因此，育龄女性在本品用药期间至最后一剂给药后一周需采取有效避孕措施。生育力尚不明确普乐沙福对男性和女性生育力的影响。【儿童用药】尚未在对照临床研究中确立儿童患者使用本品的安全性和疗效。【老年用药】在本品对照临床研究的所有受试者中，24%为65岁及其以上受试者
15、，其中0.8%为75岁和以上受试者。在老年受试者和年轻受试者间未见安全性或有效性的整体差异，其他报告的临床经验未发现老年和年轻患者间治疗反应的差异，但不能排除某些老年患者的敏感性较高。由于普乐沙福主要通过肾脏排泄，肾功能正常的老年患者不需要剂量调整。一般来说，因为肾功能减弱的发生率随年龄增加而增高，所以应谨慎选择老年患者的给药剂量。推荐CLCR50mL/min的老年患者进行剂量调整。（参见【用法用量】及【药代动力学】）【药物相互作用】根据体外数据，普乐沙福不是细胞色素P450同工酶的底物、抑制剂或诱导剂。普乐沙福不可能发生涉及细胞色素P450的体内药物药物相互作用。在临床相似浓度下，在体外研究
16、中普乐沙福不是P糖蛋白的底物或抑制剂。（参见【药代动力学】）【药物过量】根据有限的数据，高于推荐剂量024mg/kg皮下注射时，胃肠道疾病、血管迷走神经反应、直立性低血压和/或晕厥的发生率可能增高。【临床试验】在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中完成了一项全球Ill期临床研究（3101研究）和一项中国Ill期临床研究（EFCI2482研究）。在多发性骨髓瘤（MM）患者中完成了一项全球IH期临床研究（3102研究）。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的临床研究数据全球Ill期临床研究（3101研究）3101研究是在一线或二线治疗后出现CR或PR的NHL患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照Ill期研究，评
17、估普乐沙福与G-CSF联用治疗NHL的有效性和安全性。在采集前每天晚上随机给予患者本品0.24mg/kg或安慰剂。在首次给予本品或安慰剂前连续4天和采集前每天上午给予患者G-CSFIOHgkg.主要疗效分析中包括298例NHL患者。本品和安慰剂组平均年龄分别为55岁（范围为2975岁）和58岁（范围2275岁），93%受试者为白种人。在3101研究中，经本品和GYSF动员的NHL患者中在4天或更短时间内从外周血采集到25X106个CD34+细胞kg的患者比例为59.3%,经安慰剂和GCSF动员的NHL患者中百分比为19.6%（p0.001）（详见表4）。在4天或更短时间内采集到25X106个C
18、D34+细胞kg且移植后实现中性粒细胞和血小板成功植入的患者比例，普乐沙福组高于安慰剂组。其他CD34+细胞动员结果两组相似。表4：有效性结果-NHL患者中CD34+细胞动员的情况a使用Pearson卡方检验计算P值。普乐沙福组中达到25X106个CD34+细胞kg的天数中位值为3天，安慰剂组无法进行评估。表5中按采集天数列出达到25X106个CD34+细胞kg的患者比例。表5：有效性结果-NHL患者中采集天数对应达到5X106个CD34+细胞kg的患者比例采集天数普乐沙福和GSFifi的比例“（n=147b）安慰剂和G-CSIiB的比储（n=142b）127.9%42%249.1%14.2%
19、357.7%21.6%465.6%24.2%a通过KaplanMeier法确定百分率。bn包括至少接受1天HSC采集的所有患者。中国Ill期临床研究（EFeI2482研究）EFCl2482为在100名中国NHL患者中开展的评估本品有效性的随机、双盲、安慰剂对照In期研究。普乐沙福组和安慰剂组的平均年龄分别为40岁（范围1866岁）和41岁（范围2060岁）。在EFC12482,62%接受本品和G-CSF动员的NHL患者在4次或4次以内HSC采集中，从外周血中采集到25X106kg的CD34+细胞，而接受安慰剂和CSF动员的患者中，仅有20%达到此结果（p0.0001）。其他CD34+细胞动员结
20、果与之相似（表6）O表6：EFC12482有效性结果-中国NHL患者中CD34+细胞动员的情况-全分析集有效性终点普乐沙福和GCSF（n=50）安It剂和G-CSF(n=50)HSC采集大数“达到NO6细胞Zkg的患者31(62%)10(20%)0.0001HSC采集天数4达到2l/细胞Zkg的患者44(88%)33(66%)0.0090a采用PearSon卡方检验计算得到的P值达到CD34+细胞25X106kg的中位时间在普乐沙福组为2天，在安慰剂组结果未能评价。表7显示了按HSC采集天数达到CD34+细胞25X106kg的患者比例。表7：EFC12482有效性结果-中国患者中按HSC采集天
21、数达到CD34+细胞25X106/kg的NHL患者比例-全分析集天普乐沙福和GCSF蛆患者比例-（n=50）安慰剂和GCSF姐患者比例，（n=50）第1天32.0%0.0%第2天54.0%14.0%第3天60.0%18.0%第4天62.0%20.0%a采用KaPlanMeier方法测定的患者百分率比较EFCl2482研究（中国NHL人群）和3101研究（全球NHL人群），两项研究的主要终点观察到了相似的结果，均显示更多接受普乐沙福治疗的患者达到了自体HSC移植（autoHSCT）所需的最小细胞量，因此普乐沙福组接受autoHSCT的患者多于安慰剂组。两项研究各自中性粒细胞和血小板植入中位时间相
22、似，两项研究中普乐沙福联合G-CSF组动员HSC的植入成功率也相似。在多发性骨髓瘤（MM）患者中的临床研究数据全球Ill期临床试验（3102研究）3102研究是在MM患者中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ill期研究，评估普乐沙福与G-CSF联用治疗MM的有效性和安全性。在采集前每天晚上随机给予患者本品0.24mg/kg或安慰剂。在首次给予本品或安慰剂前连续4天和采集前每天上午给予患者G-CSF10gkg主要疗效分析中包括302例MM患者。本品和安慰剂组平均年龄（58岁）和年龄范围（2875岁）相似，81%受试者为白种人。在研究3102中，经本品和G-CSF动员的MM患者中，在2个或更少采
23、集日从外周血采集到26X106个CD34+细胞kg的患者比例为72%,经安慰和GCSF动员的MM患者中百分比为34%（p0.001）。其他CD34+细胞动员结果相似（表8）。表8：有效性结果-MM患者中CD34+细胞动员情况疗效终点本品和G-CSF(n=148)安慰剂和GCSF(n三154)在2天采集达到6xl06个细胞kg的患者106(72%)53(34%)0.l在4天采集达到6xl06个细胞kg的患者112(76%)79(51%)50mLmin剂量为40mg天，如果CLCRW50mLmin剂量为27mg天）。（参见【用法用量】）吸收普乐沙福皮下注射后30-60分钟达到血浆峰浓度.分布普乐沙
24、福与人血浆蛋白中度结合，结合率可达58%。普乐沙福在人体内的表观分布容积为0.3Lkg,表明普乐沙福主要(但不限于)在血管外分布。代谢使用体外实验分析普乐沙福代谢。使用人肝微粒体或人原代肝细胞未见普乐沙福的体外代谢，且普乐沙福对主要药物代谢细胞色素P450酶(IA2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4/5)无体外抑制活性。在使用人肝细胞的体外研究中，普乐沙福对CYP1A2.CYP2B6和CYP3A4酶无诱导作用。这些研究结果表明普乐沙福与P450相关的药物发生药物相互作用的可能性低。消除普乐沙福主要通过尿液消除。对肾功能正常的健康志愿者给予0.24mgkg普乐沙福
25、后，在给药后的前24小时内，约70%的剂量在尿液中以原型排泄。在健康受试者和患者中，普乐沙福血浆消除半衰期(tl2)为35小时。在临床相似浓度下，在MDCKH和MDCKlI-MDRl细胞模型的体外研究中，普乐沙福不是P糖蛋白的底物或抑制剂。肾功能不全0.24mgkg普乐沙福单次皮下注射给药后，在不同程度肾功能不全的受试者中清除率降低，并与CLCR呈正相关。轻度(CLCR5180mLmin)、中度(CLCR3150mL/min)和重度(CLCR30mLmin)肾功能不全的受试者中平均AUCO24值分别比肾功能正常的健康受试者的暴露数值高7%、32%和39%。肾功能不全对CmaX没有影响。群体药代
26、动力学分析表明，与CLCR50mLmin的患者相比，中度和重度肾功能不全患者中药物暴露(AUCO24h)增加。这些结果支持中度到重度肾功能不全(CLCRW50mLmin)患者中剂量降低三分之一，以达到肾功能正常患者的匹配药物暴露。群体药代动力学分析发现，基于mg/kg剂量给药导致普乐沙福暴露(AC0-24h)随体重增加而增加；因此，如果CLCR50mLmin,剂量不得超过27mg天。(参见【用法用量】)因为普乐沙福主要通过肾脏排泄，普乐沙福与降低肾功能或竞争肾小管主动分泌的药物同时给药可能增加普乐沙福或者伴随给药药物的血清浓度。还未评估普乐沙福与肾脏排泄或者已知影响肾功能的其他药物同时给药的影响。种族临床数据表明白种人和非裔美国人的普乐沙福药代动力学相似，未进行其他种族/人种组别研究。性别临床数据表明性别对普乐沙福药代动力学无影响。年龄临床数据表明年龄对普乐沙福药代动力学无影响。【贮藏】30C以下保存。【包装】1瓶/盒。采用2mlI型透明玻璃小瓶密封包装。【有效期】36个月【生产企业】企业名称：GenzymeCorporation
