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1、丙肝治疗的研究进展,山西医科大学第一医院 张缭云,主要内容,难治性患者强化、联合直接抗病毒药物 初治难治性患者基因1型、肥胖、高病毒载量 既往治疗无效患者复发、无应答新型小分子药物的研究进展,初治难治性患者基因1型、肥胖、高病毒载量,SVR率(%),派罗欣+RBV;*p0.05,0,10,20,30,40,50,60,70,80,75 kg,体重,性别,男性,40岁,亚洲人,白人,黑人,否,是,非1型,67*,52,64*,56,69*,51,70*,59*,34,63*,56,61*,48,76*,49,77*,44,3,3,1型,4106,4106,75 kg,女性,年龄,人种,ALT,肝
2、硬化,40岁,HCV RNA,基因型,基线因素对SVR率具有显著影响,Swain,M et al.EASL 2006;#611;Berg T,et al.Hepatololgy 2006;44(Suppl 1):321A.,筛选患者,强化治疗1初治难治型患者前导性研究,周,72,48,0,24,派罗欣180 g/周+利巴韦林1200 mg/天,随访,派罗欣180 g/周+利巴韦林1600 mg/天,随访,派罗欣270 g/周+利巴韦林1200 mg/天,随访,派罗欣270 g/周+利巴韦林1600 mg/天,随访,A,B,C,D,Fried M,et al.HEPATOLOGY,2008,入组
3、患者为基因1型、体重85kg、HCV RNA水平800,000IU/ml,A,B,C,D,72小时,1周,2周,4周,12周,24周,HCV RNA按log10换算的IU/mL观测均值制图时换算回原始数值,HCV RNA PCR检测结果(IU/mL),100,1000,10 000,100 000,1 000 000,10 000 000,时间（天）,1,15,29,43,57,71,85,99,113,127,141,155,169,B:派罗欣180 g+利巴韦林1600 mg,D:派罗欣270 g+利巴韦林1600 mg,A:派罗欣180 g+利巴韦林1200 mg,C:派罗欣270 g+
4、利巴韦林1200 mg,强化治疗1高剂量组加速疗程中的病毒学应答,Fried MW,et al.Hepatology.2008;48(4):1033-43.,强化治疗1高剂量组能够获得最高的SVR率,患者比例(%),SVR=HCV RNA 50 IU/mLITT;丢失=失败,10,15,20,25,30,35,40,45,50,派罗欣180 g+利巴韦林1200 mg,n=46,派罗欣180 g+利巴韦林1600 mg,n=47,派罗欣270 g+利巴韦林1200 mg,n=47,派罗欣270 g+利巴韦林1600 mg,n=47,28%,32%,36%,47%,SVR,40%,46%,42%
5、,19%,复发率,Fried MW,et al.Hepatology.2008;48(4):1033-43.,随访,随访,随访,随访,强化治疗2研究设计,时间（周）,72,48,0,12,派罗欣180 g/周+,利巴韦林1200 mg天,派罗欣180 g/周+,利巴韦林1400 mg或1600 mg/天,患者筛查(n=1140),n=190,n=190,n=380,n=380,B,A,D,C,利巴韦林1200 mg/天,利巴韦林1400 mg或1600 mg/天,派罗欣 360 g/周+,派罗欣 360 g/周+,派罗欣180 g/周+,派罗欣180 g/周+,强化治疗2非酒精性脂肪性肝病(N
6、AS)评分,HCV RNA 阴性=使用罗氏COBAS TaqMan HCV试剂检测 15 IU/mL,SVR率(%),48,16,49,29,47,34,40,41,02,3,129,132,284,265,56,96,117,61,0,10,20,30,40,50,60,n=,Reddy K,et al.AASLD 2009,#61.,NAS评分3的患者，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能达到更高的SVR率,在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高剂量派罗欣有较大的安全用药剂量范围,既往治疗无效患者复发患者的临床治疗,病毒学应答的模式,持续病毒学应答(SVR),无应答,复发,HC
7、V RNA阴性,HCV RNA水平,检测限,6个月,1.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:11472.Farci P,et al.PNAS 2002;99:3081,突破,基线,治疗过程,EOT,随访,随访结束,复发患者再次治疗,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg/天,派罗欣180 g/周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,治疗时间（周）,N=107,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A,107例复发患者，81%患者为基因1型98例完成72周治疗42%*接受过派罗欣治疗54
8、%*接受过PEG-IFN alfa-2b(12KD)治疗,*2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是interferon alfacon-1+利巴韦林,再次治疗亦获得良好的SVR率,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A.Poynard et al.Gastroenterology 2009;136:1618-1628.,50%,72周,0,50,25,SVR(%),33%,EPIC研究,Kaiser研究,既往PEG-IFN+RBV复发患者采用派罗欣+RBV再次治疗,既往PEG-IFN+RBV复发患者采用PEG-IFN al
9、fa-2b+RBV再次治疗,48周,PEG-IFN无应答患者再次治疗72周可获得较高的SVR率,8%,Jensen D,et al.Ann Intern Med 2009;150:528540.Poynard et al.Gastroenterology 2009;136:1618-1628.,48周,16%,72周,0,20,10,SVR(%),4%,EPIC研究,REPEAT研究,基因1/4型，既往PEG-IFN alfa-2b+RBV无应答患者采用派罗欣+RBV再次治疗,基因1型，既往PEG-IFN+RBV无应答患者采用PEG-IFN alfa-2b+RBV再次治疗,48周,n=,检测限
10、：125 IU/mL,检测限：50 IU/mL,再次治疗足量用药，坚持完成72周疗程是既往治疗无效患者争取获得SVR的关键,新型小分子药物的研究进展,主要包括,蛋白酶抑制剂：Telaprevir（特拉波韦，TVR）和Boceprevir（博赛波韦，BOC）、BI201335以及TMC435350聚合酶抑制剂（R1626）NS5a抑制剂（PSI-7977）部分已经在国外上市或正在临床试验，在我国也将进入临床药物试验。,telaprevir是一种基因1型HCV蛋白酶的特异性靶向抑制剂，2008年美国肝病年会报告以PEG-IFN-2a联合RBV基础上加用telaprevir治疗难治性丙型肝炎患者的研
11、究结果显示，73%的既往治疗复发者以及41%的既往治疗无应答者在治疗12周时HCV RNA低于检测水平；SVR61%,复发率6%。,随机、安慰剂对照、临床II期试验,Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣+RBV(n=79),派罗欣+RBV,Telaprevir+派罗欣+RBV(n=79),Telaprevir+派罗欣+RBV(n=17),派罗欣+RBV,基因1型初治患者*(N=250),12周,*患者根据随机分组，接受telaprevir 1250-mg负荷剂量或安慰剂。,24周,48周,PROVE 1Telaprevir+派罗欣/利巴韦林基因1型初治患者（美国）,48周随访,安
12、慰剂+派罗欣180 g/周+RBV1000/1200 mg QD(n=75),随访24周,McHutchison J,et al.EASL 2008.Abstract 4.,60周随访,随访24周,A,B,C,D,PROVE 1SVR及复发,41%,23%,67%,6%,61%,2%,35%,33%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,复发,病毒学应答率（%）,PR48,T12PR48,T12PR24,T12PR12,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,McHutchison J,et al.N Engl J Med 2009;360:1827-38.,P=0
13、.02,P=0.002,48周随访,（周）,48,0,安慰剂+派罗欣180 g/周+RBV1000/1200 mg QD(n=82),Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣+RBV(n=81),Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣+RBV(n=82),24,12,派罗欣+RBV,Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣(n=78),4,A,B,C,D,PROVE 2Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）,*患者根据随机分组，接受telaprevir 1250-mg负荷剂量或安慰剂。C、D组：若在第4周至第10周未获得RVR或HCV
14、 RNA仍为阳性，患者应在研究药物结束治疗后，开始接受派罗欣+RBV治疗直至48周。A组：若12周下降2log，且24周HCV RNA仍未转阴，则停止治疗。,基因1型初治患者*(N=323),随访24周,60周随访,60周随访,Zeuzem S,et al.AASLD 2008.Abstract 243.,PROVE 2SVR及复发率,14%,22%,69%,46%,60%,30%,36%,48%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR率,复发率,患者比例（%）,PR48,T12PR24,T12PR12,T12P12,Hezode C,et al.N Engl J Med 2009;36
15、0:1839-50.,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,P=0.004,P=0.003,Everson et al,AASLD 2009,poster(1565),1%,8%,32%,54%,32%,22%,0%,20%,40%,60%,80%,皮疹,贫血,患者比例（%）,T12/PR24,PR48,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,严重的皮疹,T12/PR24组与PR48组间存在显著性差异,PROVE 1与PROVE 2研究安全性汇总分析,PROVE 3 Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型Peg-IFN无应答或复发患者,周,48,0,安慰剂+派
16、罗欣+RBV,TVR 750mg q8h+派罗欣+RBV,TVR 750mg q8h+派罗欣,基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV无应答或复发患者，n=453,24$,12,180 g/wk 1000-1200 mg/d 首剂的负荷剂量为1125 mg 若未获得EVR(下降2 log)则中止治疗,A组患者符合VX06-950-107交叉研究的条件$若HCV RNA仍为阳性，则中止治疗,派罗欣+RBV,TVR 750mg q8h+派罗欣+RBV,A,B,C,D,安慰剂+派罗欣+RBV,派罗欣+RBV,随访,随访,随访,随访,McHutchison et al,AASLD 2009,PROVE
17、3SVR及复发率,McHutchison et al,AASLD 2009,14%,53%,24%,51%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR率,患者比例（%）,PR48,T24PR48,T24P24,T12PR24,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,复发率,52%,4%,53%,28%,P0.05,P0.05,PROVE 3安全性分析,McHutchison et al,AASLD 2009,0%,1%,4%,4%,6%,25%,3%,1%,9%,5%,1%,10%,0%,10%,20%,30%,3级皮疹,3级贫血,不良事件停药,患者比例(%),PR48,T24PR
18、48,T24P24,T12PR24,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,研究总体结论,Telaprevir治疗具有显著的早期病毒学应答率Telaprevir联合标准治疗获得最佳疗效。皮疹、贫血在Telaprevir治疗组中较为多发。,McHutchison et al,AASLD 2009;Everson et al,AASLD 2009,poster(1565);Hezode C,et al.N Engl J Med 2009;360:1839-50;McHutchison J,et al.N Engl J Med 2009;360:1827-38.,多聚酶抑制剂和蛋白酶抑制剂
19、联合治疗的研究,R7227(ITMN-191)NS3/4A蛋白酶活性位点的非共价抑制剂,R7128PSI-6130的前体药物NS5B多聚酶抑制剂,更高的耐药屏障、无交叉耐药清除途径不同、无累加毒性,Gane et al,AASLD 2009,oral(193),R7227 900mg BIDR7128 1000mg BID,2,0,4,6,8,10,12,14,1,2,3,4,5,6,7,Log10 HCV RNA(IU/mL)中位值,天,检测限,R7227/R7128,R7227/派罗欣/RBV,Morcos,et al.AASLD 2009.poster#1594,R7227+R7128与
20、R7227+派罗欣+RBV 在G1型初治患者中的病毒动力学比较,INFORM-1研究结论,该联合治疗方案耐受性良好，未出现治疗相关严重不良事件、剂量调整或停药的报告对于初治和复治患者，R7227+R7128与R7227+SOC方案均有理想的病毒学应答未发现治疗相关的耐药突变株R7128/R7227联合用药可以持续抑制病毒水平(73/74例),Gane et al,AASLD 2009,oral(193),小分子化合物的特点,优势：提高SVR，缩短疗程局限性：1.尚不能完全脱离干扰素 2.目前欧美仅用于基因1型 3.耐药问题，有些研究发现耐药突变可长期存在。展望：发展敏感的检测方法，发展高耐药屏障的药物。,谢 谢,
