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1、隐源性肝炎的诊治策略,基本概念,肝炎综合征的概念,工作定义：肝炎是一组由特定的临床、生化和病理学发现组成的综合征。临床表现：损肝因素+肝炎相关症状和体征。生化改变：以血清转氨酶升高为主的生化异常。影像改变：肝损图像，肝、脾肿大。病理特征：弥漫性肝实质性炎症。,肝炎综合征的分类,病因学分类伴随疾病分类发病机制分类组织学分类排除法分类,病因学分类,感染性 急性病毒感染 慢性病毒性肝炎 真菌 寄生虫 细菌 分支杆菌 钩端螺旋体,非感染性 酒精 药物和毒物 遗传性/先天性疾病 获得性代谢性 其他,伴随疾病分类,风湿性疾病累积肝脏炎症性肠病的肠外表现伤寒、败血症伴肝脏损害血液系统肿瘤累及肝脏胆胰疾病继发
2、性肝损伤 肝炎系全身性疾病或其邻近脏器疾病累及肝脏的表现,发病机制分类,自身免疫性肝炎变态反应性肝炎缺血性肝炎肝移植排斥反应移植物抗宿主病,组织学分类,非酒精性脂肪性肝炎肉芽性肝炎难以分类的肝炎？隐源性肝炎？假性肝炎 非肝炎的肝脏病 非肝脏的其他疾病 大致正常肝组织,隐源性肝炎,定义：异质性疾病，病因和发病机制隐匿，组织病理学缺乏特征性表现。同义词：病因未明性肝炎、不明原因性肝炎；未分类肝炎、特发性肝炎近义词：非甲-非戊型肝炎；非甲-非庚型肝炎；病毒性肝炎，未分型；病毒性肝炎，病原未定,隐源性肝炎的概况,临床表现：不一，从亚临床型、生化异常，至重症肝炎、失代偿期肝硬化。分类：急性、慢性、隐源性
3、肝硬化。流行病学：非甲-戊型肝炎占病毒性肝炎的15-20%以上，不明原因性肝炎的10%-15%以上，肝硬化的5%-10%以上。危害：与失代偿期肝硬化、原发性肝癌、肝功能衰竭密切相关。隐源性肝硬化是美国接受肝移植患者肝硬化的第三位原因。,原因分析,常见原因,病毒性肝病药物与中毒性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病,病毒感染,已知肝炎病毒感染漏诊非嗜肝病毒感染新型肝炎病毒感染?,已知肝炎病毒感染 李彤,庄辉.中华内科杂志,2003;42:435-437,范金水等检测我国8个城市184例非甲-非戊型肝炎病人，其中HBV-DNA单
4、轮PCR阳性率为9.1-23.5%，缫式PCR阳性率31.8-62.5%。庄辉等发现在我国6个城市104例非甲-非戊型肝炎病人，55.7%为已知肝炎病毒现症感染。何忠平等及国外Chemin 等也有类似研究结果报道。,血清学标记物阴性的病毒性肝炎 常见原因,病毒基因的多态性及变异，以及机体对病毒的免疫应答低下或处于“窗口期”，导致血清病毒免疫学标记物阴性。试剂盒的特异性和灵敏度不够，导致血清病毒免疫学和(或)基因检测无阳性发现。其他：抗-HBs阳性的慢性乙型肝炎(3-6%)血清学标记物阴性的病毒性肝炎(5%)血清HBV DNA阴性的慢性HBV感染,“大三阳”标本出现HBVDNA阴性结果 王火生,
5、等.中华肝脏病杂志 2006;14:541-543,原因之一:核苷酸类似物抗病毒治疗后直接抑制病毒复制.原因之二:与试剂有关,即为假阴性或漏检.PCR引物区突变是PCR扩增失败的常见原因.诊断对策:必须采用不同厂家试剂或不同引物对标本进行扩增.,重视非嗜肝病毒的损肝作用,可导致肝脏损害的“非”嗜肝病毒很多，包括巨细胞病毒、EB病毒、1型人类疮疹病毒、HIV等与HAV一样，非嗜肝病毒偶尔亦可导致慢性肝炎此外，尚需重视肝结核等其他病原体感染的可能,非嗜肝病毒所致肝炎的临床特征 中华肝脏病杂志,2004;12(3):129-130,病例：68例非甲-非戌型肝炎，其中男41例，平均年龄30.6岁。检测
6、单纯疱疹病毒、EB病毒、MCV、柯萨奇病毒的IgM抗体及自身抗体。结果：非嗜肝病毒感染43例（单纯疱疹病毒9例,EB病毒12例,MCV8例,柯萨奇病毒14例），AMA/ANA阳性13例，不明原因12例。特点：非嗜肝病毒感染所致肝炎大多发生在冬春季节，症状类似于急性病毒性肝炎轻型，但血清ALT（743+/-142U/ml）、TB（97.4+/-47.3umol/L）、平均住院日（15.8+/-4.5d）均较同期所收急性病毒性肝炎轻。,肝炎病毒研究大事记,1965年，发现澳大利亚抗原（HAA）即HBsAg1971年，发现HBV DNA多聚酶1973年，发现HAV病毒颗粒1975年，提出NANB肝炎
7、的概念1977年，发现delta抗原和抗体1987年，发现HEV病毒颗粒1989年，HCV、HEV基因相继克隆成功1994年，发现已型肝炎病毒（HFV）1995年，发现庚型肝炎病毒，GBV-A,B,C1997年，发现TT病毒2000年，发现SEN病毒,新型嗜肝病毒感染?NO,临床诊断为病毒性肝炎患者，约10%-20%为甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒血清学标记阴性。近10年来陆续发现HGV、TTV以及其他相关病毒，但现有流行病学和临床资料并不支持这些新病毒是“非甲-非戊型肝炎”的病原。,新型肝炎病毒的定义标准 Koch定律及其指导意义 找到明确的新病原体 病原体能构成感染 感染后能复制相似的疾病或
8、症状,HGV和TTV是肝炎病毒吗？缪晓辉,肝脏,2001,6:74-78,在不同肝炎病人，甚至在所有人群中的感染率无显著差异在不明原因肝损害人群中并无更高的感染率血清HGV RNA阳性者肝组织中未找到病毒基因病毒基因检出率与ALT水平或波动情况不一致灵长类动物实验结果并未发现其对肝脏有明显损害,常见原因,病毒性肝病药物与中毒性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病,药物与中毒性肝病,服药史询问不细致难以启齿的原因（自杀、减肥、吸毒、壮阳）自认为安全的物质（草药、保健品，保肝药、转阴药）环境中（工作、家庭、社区、饮水）化学物质和
9、毒物中毒临床表现不典型 用药至症状出现时间在4天以内或8周以上，或在停药后7天才出现，停药后肝损伤持续2个月以上,常见原因,病毒性肝病药物与中毒性肝病酒精性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病,酒精性肝病,医生未问饮酒史或病人有意隐瞒中毒的饮酒量因人而异，适量饮酒者肝损病因难以判断无理想的反映酒精滥用和酒精性肝损害的敏感指标戒酒并非对所有ALD患者均有效 部分病人戒酒后AH持续存在,25%的患者5年进展至肝硬化,常见原因,病毒性肝病药物与中毒性肝病酒精性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝
10、脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病,自身免疫性肝炎,总认为少见或误认为系女性的专利ANA和anti-SMA阴性或滴度较低未能检测所有相关自身抗体因自身抗体无特异性,误认为假阳性自身抗体测定有时相性和阶段性疾病早期难以满足AIH的诊断标准AIH、PBC、PSC并存,导致诊断复杂化,常见原因,病毒性肝病药物与中毒性肝病酒精性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病,肝豆状核变性 齐俊英,等.中华肝脏病杂志,2006;14:548-549,临床表现多种多样:肝型、神经型、肝神经型。“病因不明的慢性肝炎”、罕见的暴发性肝病，或以骨骼、肾
11、脏、心脏改变为首发症状。头颅CT、MRI的影像学改变并不是Wilson病所特有。Kayser-Fleischer角膜环 在裂隙灯下才能见到，肝型检出率仅50%-60%。5%-15%的患者血清铜兰蛋白正常（20mg/ml)。由于尿液采样错误、容器不洁或实验操作不慎等原因，24hr 尿铜排泄量可小于50-100ug。,常见原因,病毒性肝病药物与中毒性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病 未知原因非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病,美国成人血清转氨酶升高病因分析 Am J Gastroenterol 2003;98:960-967,1988-1994年NHNESI
12、II调查了15676名17岁以上居民，发现7.9%的人群血清ALT和/或AST升高31%的转氨酶异常有因可寻,其中酒精性43.6%,丙肝22.6%,血色病可能11%,乙肝3.1%,混合性占19.7%69%病因未明的转氨酶异常，主要与BMI、腰围、TG及IFG有关，女性还与DM和高血压有关,血清转氨酶异常危险因素分析 Dig Dis Sci2002;47:549-55,12808例日本男性铁路工人体检，发现282例非病毒性肝炎性血清转氨酶升高，并与 9783例健康成人作对照。相关分析显示，ALT升高主要与肥胖、缺乏运动、高TC血症、高TG血症密切相关。相关分析显示，AST升高主要与嗜酒、高TG血
13、症、T2DM密切相关。,肥胖与美国成人血清ALT的关系Gastroenterology2003;124:71-79,研究对象为NHNESIII中无损肝因素存在的5724例成人血清ALT异常率为2.8%,其中65%伴有超重和肥胖多元回归分析显示,内脏性肥胖、高瘦素血症和高胰岛素血症与血清ALT增高密切相关,肥胖与美国成人血清ALT的关系Am J Gastroenterol 2006;101:76-82,研究对象为NHNES1999-2002年中无损肝因素存在的6823名成年人。血清ALT（43U/L）、AST(40U/L)或两者均异常分别为8.9%,4.9%及9.8%。多元回归分析显示,腰围、B
14、MI、男性、年轻等与血清ALT增高密切相关。有报道，2287例NAFLD患者ALT升高率仅21%（Hepatology,2004;40:1387-95)。,美国儿童血清ALT异常与肥胖 Strauss RS,et al.J Pediatr 2000;136:727,1988-91 年NHANES 调查发现，12-18岁儿童中超重者占16，其中5血清ALT升高。12-18岁儿童中肥胖占10，其中9.5%血清 ALT升高(M10.8%，F7.8%)。在16-18岁肥胖少年中，血清ALT升高占14-16。2001年调查表明，肥胖已成为青少年血清转氨酶升高的首要原因。,肥胖儿童转氨酶血症与脂肪肝,日本
15、：310例肥胖儿童，24血清ALT增高，其中83B超证实有脂肪肝。Tazawa Y et al.Acta Paediatr 1997;86:3238意大利：195例肥胖儿童，20血清ALT增高，其中55B超证实有脂肪肝。Bergoni A et al.Int J Obes Relat Metab Disord1998;22(Suppl 4):S22,不明原因转氨酶升高原因分析,1986年，Hulteranz等对149例肝活检发现，脂肪肝占63%，而肝组织学完全正常者仅占2%1987年，Friedman等对100例研究显示，67%为酒精和肥胖相关性脂肪肝，22%的病人难以明确具体病因1997年，
16、在Mathiesen等的150例中，单纯性脂肪肝60例，NASH3例，ALD12例，丙型肝炎23例，其他原因11例，不明原因36例，正常肝组织5例1998年，Cotrim等对1500例产业工人查体发现ALT持续升高112例，其中32例肝活检示，NASH20例，病毒性肝炎6例，ALD5例，门脉血栓1例,What are the liver biopsy findings in patients with abnormal liver biochemistry when no cause is identified on routine blood testing and imaging?,常见原
17、因,病毒性肝病药物与中毒性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病,Prevalence of Chronic Liver Disorders in the United States,1.Hilden M et al.Scand J Gastroenterol.1977;12:593-597.2.Ground KEU.Aviat Spac Environ Med.1982;53;14-18.3.Alter MF et al.N Engl J Med.1999;341:556-562.4.Venkataramani A et a
18、l.In:Maddrey WC,Feldman M,eds.Atlas of the Liver.Philadelphia:Current Medicine;1999:9.0.5.Adapted from http:/www.nhlbi.nih.gov/new/press/01/09-25.htm.Accessed 11/01/02.6.McQuillan GM et al.Am J Public Health 1999;89:14-18.,Obesity Trends in the United States BRFSS,1987,Source:BRFSS,CDC.,25%,BRFSS,20
19、00,Source:BRFSS,CDC.,25%,非酒精性脂肪性肝病,疾病认识不足，NASH尚未广为人知20%-25%的NASH患者体重正常，血脂、血糖不高隐源性肝硬化静态性NASH/沉默性NASH常规影像检查难以发现轻度肝脂肪变 影像学诊断脂肪肝的假阴性问题肝活检取样误差或取材太晚 高达80%的NASH进展至隐源性肝硬化后，曾有的脂肪变和炎症消失,常见原因,病毒性肝病药物与中毒性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病,非肝炎的肝脏病,原发性胆汁性肝硬化Wilson病1-抗胰蛋白酶缺乏症特发性血色病乳糜泻其他：全身性疾病累及肝
20、脏，肝活检示非特异性肝细胞变性和炎症反应,基本正常肝组织,根据定义，2.5%的健康个体血清肝功能指标异常肝脏组织学损害呈一过性改变 随访半年，1/3血清转氨酶持续异常，1/3转氨酶反复波动，1/3仅出现1次异常多项研究显示，在无症状性转氨酶持续升高半年以上患者中，2%-5%肝活检显示基本正常肝组织一次肝活检阴性能否代表肝脏组织学完成正常？,非肝脏的其他疾病非肝源性转氨酶升高,心肌损害、肺梗塞溶血、再障肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病剧烈运动巨-AST血症 特点：AST升高为主，AST/ALT1，通常5ULN，否则考虑肝脏累及，通常合并LDH、CK等酶学改变,诊断策略,诊
21、断流程-1/2,有无肝实质损伤的可能是否真性转氨酶升高是否肝源性转氨酶增高是否存在可累及肝脏的全身性疾病和胆胰疾病,诊断流程-2/2,是否伴有病毒血症症象是否存在酒精、药物等损肝因素先天性代谢性肝病是否已排除是否有自身免疫、变态反应可能B超和/或CT是否有脂肪肝是否有代谢紊乱相关征象“试验性治疗”转氨酶能否逆转难以确诊者行肝活检及相关特殊检查,肝活组织学检查,隐源性肝炎的诊断应尽可能有肝活检资料支持肝活检可鉴别非肝炎的肝脏病以及非肝脏的其他疾病就肝炎而言，有助于区分急性与慢性，确定其分级与分期，并可作为判断病人预后及对药物治疗应答的依据通过免疫组织化学和特殊染色提供病因学方面的依据,注意事项,
22、肝炎是一组异质性疾病，临床思维应广泛不明原因性肝炎在诊断名称上存在混乱寻找新型肝炎病毒不能走入误区NAFLD、AIH均属于原因不明性肝病肥胖及其相关代谢紊乱是血清转氨酶升高和肝炎的重要病因肝组织学诊断是一项专门的学问，对于没有受过专门培训的医生，误诊和漏诊现象并不少见警惕肝活检标本的抽样误差以及标本穿剌偏移现象,改进措施,规范病毒性肝炎的检测手段，警惕RT-PCR假阴性结果的可能加强自身抗体谱及其异质体检测的普及拓宽临床医生特别是肝病专科医生的知识面重视代谢应激在肝病发生发展中的作用提倡给所有不明原因性肝炎患者进行肝活检,治疗原则,ALT升高代表什么？,是否升高？正常值范围？肝脏损伤？肝炎？传
23、染性？肝脏功能不全？肝纤维化、肝硬化？ALT恢复正常代表肝组织学恢复正常？预示代谢紊乱及其相关糖尿病和冠心病的发生率增加？,基础治疗,正确对待ALT升高去除病因和诱因积极治疗相关伴随疾病避免增加肝脏的负担防治代谢紊乱，减少2型糖尿病和冠心病的发生和发展？,减肥对超重成人ALT的影响 Gastroenterology 1990;99:1408-13,材料与方法：39例超重/肥胖者，其中31例血清ALT升高，后者主要为NAFL。予低热卡饮食(600-800cal/d)和体育锻炼。随访 15.912月后，17例体重下降 10%,18例 10%,4例体重增加。平均体重每下降1，血清ALT水平降低8.1
24、%。体重平均下降大于10者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退。,减肥对丙型肝炎和脂肪肝的影响 Gut2002,51:89-94,病例：19例慢性丙型肝炎，伴肥胖（主要是内脏性肥胖）和脂肪肝，方法：经过为期3月的减重，体重平均下降5.9kg，腰围减少9cm，伴血浆胰岛素减低。结果：尽管血清HCVRNA滴度及其亚型无改变，16例患者随着体重下降，血清ALT下降，10例前后肝活检示脂肪肝、肝纤维化程度减轻。,保肝降酶,五味子类：联苯双酯、垂盆草苷、五味子酯甲、双环醇。甘草酸制剂：甘草甜素、强力宁、甘利欣、甘平胶囊。验方类：含有青黛、菊花、草决明、黄芩、大青叶、板兰根、白花蛇舌草等清
25、热解毒的中药复方合理选用，疗效显著，但需防止隐盖病情及停药后病情反复。,特殊药物治疗,抗肝纤维化？糖皮质激素？抗病毒治疗？其他？,动态观察，密切随访,多数隐源性肝炎患者肝病进展缓慢，随访中肝病亦有可能自愈，而检查费用昂贵、治疗效果有限，故对病情轻、病程短的隐源性肝炎患者的诊治不宜过分积极，但应定期随访和防治并发症，尽可能完善诊断。毕竟隐源性肝炎可致失代偿期肝硬化、移植肝复发，病程中亦有急剧恶化发生肝衰可能。,总 结,隐源性肝炎是一常见的临床病理综合征，随着对AIH和NASH等疾病认识的深化，“不明原因性”肝炎的诊断有望减少。对于隐源性肝炎除了重视包括新型肝炎病毒感染的病原学研究外，应注意肥胖在肝炎发病中的作用。肥胖、胰岛素抵抗及其相关代谢应激所致肝脂肪变性可望解释大多数“不明原因性肝炎”的病因、伴随疾病、发病机制及组织学特征。减肥和控制代谢紊乱有助于隐源性肝炎的防治，并可减少肝移植后肝炎复发。,谢谢！,
