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1、雾化吸入激素在AECOPD治疗中的作用,郑州大学一附院呼吸科王静,COPD死亡率持续增高,缺血性心脏病 1,COPD 6,脑血管疾病 2,下呼吸道感染 3,腹泻病 4,围产期疾病 5,缺血性心脏病 1,COPD 3,脑血管疾病 2,下呼吸道感染 4,交通事故 4,气管、支气管和肺部肿瘤 5,1990年,2010年,GOLD Report 2006.p11,呼吸疾病：常见的死亡原因,城市 第4位（14.08%）农村 第1位（22.89%）COPD 3%（15岁人群）哮喘 1-2%肺结核 0.5%（具传染性 0.2%）肺癌（大城市）男 50-80/10万 女 25-30/10万,COPD定义：,C
2、OPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病。气流受限通常是渐进性的，并且伴有肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应。,“在COPD自然病程中出现呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰在基线水平上有急性加重，超越了日常状况的变化，并需要调整常规的药物治疗方案。”An exacerbation of COPD is defined as an event in the natural course of the disease characterized by a change in the patients baseline dyspnea,cough,and/or sputum that is beyo
3、nd normal day-to-day variations,is acute in onset,and may warrant a change in regular medication in a patient with underlying COPD.,GOLD Report 2006.p62,GOLD 2006：AECOPD定义,AECOPD的常见诱因,呼吸系统感染气道痉挛(空气污染，气候改变等导致）排痰障碍合并心功能不全、气胸、返流误吸其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等病。,AECOPD使患者死亡率明显增加,死 亡 率（%）,0,10,20,30,40,50,49%,
4、40%,需机械通气治疗患者1年内死亡率,住院患者3年后死亡率,GOLD Report 2006.p62,延缓疾病临床进程改善生活质量减少住院，降低治疗成本,肺功能下降生活质量降低社会经济成本增加,COPD急性加重对患者的严重负面影响肺功能下降、生活质量降低、社会经济成本增加,GOLD Report 2006.p62,预防、早期发现、及时治疗,GOLD 2006：AECOPD治疗原则,院内/急诊室处理原则控制性氧疗支气管扩张剂治疗糖皮质激素抗生素治疗呼吸兴奋剂机械通气,GOLD Report 2006,p.6467,院外处理原则支气管扩张剂治疗糖皮质激素,糖皮质激素治疗AECOPD的抗炎机制,G
5、OLD 2006：在轻中度COPD急性加重中，痰和气道壁发现嗜中性粒细胞增加，一些研究还发现嗜酸细胞增多。由此导致相关炎症介质水平升高，包括肿瘤坏死因子（TNF-）,白三烯B4（LTB4）和白介素8（IL-8）1.部分COPD急性加重患者存在气道嗜酸性粒细胞性炎症加重，活检证实COPD急性加重时，患者气道粘膜嗜酸性粒细胞水平是COPD稳定期的 30 倍2以上发现可能解释糖皮质激素在治疗COPD急性加重中的作用。,1.GOLD Report 2006,p.28,2.White AJ.Thorax 2003;58(1):73-80.,AECOPD患者大气道IL-8水平明显高于COPD稳定期患者,D
6、rost EM,et al.Thorax 2005;60;293-300.,一项评估COPD患者急性加重期与稳定期肺部炎症和氧化应激的研究观察到，重度COPD急性加重患者大气道分泌的IL-8明显增高,COPD急性加重患者痰中TNF-明显高于稳定期水平,Aaron SD,et al.AJRCCM.2001;163:349-355.,一项对COPD急性加重患者粒细胞炎症标记物的研究显示，14名COPD患者痰中TNF-浓度在急性加重期明显增加。,P=0.01,一项对有吸烟史的有或无肺气肿的患者肺泡灌洗液的研究显示，曾经吸烟的肺气肿患者肺泡灌洗液中LTB4浓度水平较无肺气肿患者明显增高。,Tanino
7、 M,et al.Thorax 2002;57;405-411.,肺气肿患者肺泡灌洗液中LTB4浓度水平较无肺气肿患者增高,一项对COPD急性加重患者气道的活检研究显示：气道粘膜嗜酸性粒细胞显著增高,研究显示COPD患者急性加重期气道粘膜嗜酸性粒细胞显著增加，是COPD稳定期嗜酸性粒细胞的30倍,Saetta M,et al.AJRCCM.1994;150:1646-1652.,一项对COPD患者痰炎症细胞的分析显示，不稳定性COPD患者*，急性加重期痰中嗜酸性粒细胞的绝对值和相对值均明显增加，与稳定期相比P0.05,Fujimoto K,et al.Eur Respir J 2005;25:
8、640646.,一项对COPD急性加重患者痰检研究显示：痰嗜酸性粒细胞显著增高,稳定期,急性加重,稳定期,急性加重,嗜酸性粒细胞105cellg-1,相对嗜酸性粒细胞（%）,*在研究观察的2-3年期间发生急性加重的COPD患者；嗜酸性粒细胞占痰有核细胞总数百分比,激素的药理作用,抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放提高2受体功能降低血管通透性抑制M受体功能其它,肾上腺皮质激素：临床地位,重要的平喘药：针对哮喘发病机制的多个环节 有效缓解严重的发作 有利于缓解期的治疗不良反应多：用药指征和合理方案长期应用：吸入激素联合用药,全身激素治疗AECOPD的作用,全身性糖皮质激素是治疗COPD急性加重
9、的有效药物：缩短康复时间，提高肺功能（FEV1）和改善低氧血症(PaO2)(A类证据)降低短期内复发和治疗失败的风险，缩短住院日若患者基础FEV150预计值，除了支气管扩张剂外，可考虑加用糖皮质激素，推荐泼尼松龙每天30-40mg口服，治疗7-10天。GOLD 2006,GOLD Report 2006 p.64,骨：骨质疏松和骨折眼：白内障和青光眼代谢：肥胖、糖代谢紊乱皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着循环系统：高血压内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴性功能异常易发感染精神症状电解质紊乱,全身激素治疗的主要不良反应,如何权衡激素治疗AECOPD的利弊？,雾化吸入激素治疗AECOPD的抗炎机制
10、糖皮质激素的作用途径,经典作用途径：通过胞内核受体介导的经典基因组作用，通常需要数小时甚至数天1。非经典作用途径（数分钟）膜受体介导的特异性非基因组作用1通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用1通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应2。,1.周建等.生理科学进展2004;35(2):143-145 2.Wanner A,et al.Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-238,常用激素制剂的特点：,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G.Delespesse,Corticotherapy,长效激素地塞米松
11、,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G.Delespesse,Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素甲泼尼龙,雾化吸入激素治疗,雾化吸入治疗是
12、借助气溶胶（Aerosol）发生装置将药物递送至气道，以发挥其局部药理作用。常用药物为支气管扩张剂、抗炎剂、粘液溶解剂和抗微生物药物。,实用内科学.2006年.第12版.P1631.,GOLD 2006指出1：一项大规模临床研究表明2，对于非酸中毒的COPD急性加重，雾化吸入布地奈德可以替代口服糖皮质激素治疗。,1.GOLD Report 2006.p64.2.Maltais F,et al.Am J Respir Crit Care Med.2002;165:698-703.,雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效,Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660
13、-667.,研究分组（n159）,雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效与静脉用泼尼松龙比较,雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效与静脉用泼尼松龙同样有效预防再次急性加重和再入院,Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660-667.,组2与组3比较均无统计学意义；组2、组3与组1比较均有统计学意义,研究结果,FEV1 的时间曲线（预计值%）,Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660-667.,10天时BD+BUD组与单用BD组比较 P0.004,PaO2 的时间曲线（mmHg）,雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效与静脉
14、用泼尼松龙同样有效改善肺功能和低氧血症,研究结果,BD支气管扩张剂，PRED泼尼松龙,Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660-667.,BD+PRED 组与其他两组比较（7d和10d时），P0.05,研究结果,雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效与静脉用泼尼松龙相比对血糖影响更小,BD支气管扩张剂，PRED泼尼松龙,研究证实，雾化吸入布地奈德可能是一种有效、安全的替代全身性激素治疗COPD急性加重的方法FEV1、PaO2 改善速度较快对血糖影响较小,Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660-667.,雾化吸入激素在CO
15、PD急性加重中的疗效与静脉用泼尼松龙比较,研究结论,雾化吸入激素治疗6个月后：减少全身糖皮质激素的应用（9.2%）减少急诊发生率（5.2%）减少住院率（3.0%）减少住院患者的住院天数（3.1d）,Marcus et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2006;96:736-43.,另一项对 668例50岁以上哮喘或COPD患者在使用雾化吸入皮质激素前后结果的比较试验，所有数据均在“真实临床环境（real life）”状态下测定。,雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效 有效减少全身激素使用和住院天数,雾化吸入激素治疗：对肾上腺皮质功能影响较小,24 h 尿皮质醇浓度
16、是反映肾上腺皮质功能分泌抑制的一种敏感的检测方法。随着外源性皮质激素剂量的增加，24h尿皮质醇的分泌量随之下降。,Morice AH et al,Clinical Pharmacology 165:1377-1383,0,500,1000,1500,2000,2500,雾化布地奈德组,口服泼尼松组,尿皮质激素含量（mg/24h）,两组比较P0.05,2012,1079,与口服泼尼松相比，雾化吸入布地奈德对肾上腺皮质功能的抑制作用明显较弱,0,1,2,3,4,5,6,7,8,雾化布地奈德组(n=71),口服泼尼松组(n=62),高血糖症人数,雾化激素治疗：对血糖影响更小,与口服泼尼松相比，吸入布
17、地奈德对血糖的影响较小,1人,7人,Maltais F,et al.Am J Respir Crit Care Med.2002;165:698-703.,全身激素与雾化吸入激素等效剂量换算,一项随机、双盲、安慰剂对照、平行试验(N=44)入选患者：中重度COPD急性加重并需要入院治疗的患者治疗分组,研究方法,Mirici et al.Clin Drug Invest.2003;23:55-62.,研究结果两组患者的PEFR,PaO2,SaO2 均较基线时明显提高(P0.001)两组患者的PEFR、PaO2、SaO2较基线改变百分值之间的差异无统计学意义(P0.75，1.00，1.00)两组均
18、未报告不良反应,Mirici et al.Clin Drug Invest.2003;23:55-62.,研究结论对于中重度COPD急性加重并需要入院治疗的患者，雾化吸入布地奈德8mg/d与静脉应用泼尼松龙40mg/d的疗效相当,全身激素与雾化吸入激素等效剂量换算,雾化吸入激素治疗AECOPD的研究,BUD 4mg/d（2mg bid 雾化吸入）vs 口服泼尼松龙 30mg/d（30mg qd po）Morice AH et al,Clinical Pharmacology 23:55-62.BUD 6mg/d（1500ug qid 雾化吸入）vs 静脉泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd）Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660-667.,多项临床研究表明雾化吸入布地奈德 8mg 全身泼尼松龙40mg,布地奈德8mg雾化吸入可以替代全身激素治疗,?,激素临床应用的要求,合理的剂量和疗程 尽快、完全缓解；避免近期复发合理的制剂和应用方法监测，减少和预防不良反应,结论：激素治疗AECOPD,改善症状改善肺功能减少失败率缩短住院时间不宜长时间治疗（2周与8周相似）严格掌握适应症注意合理的剂量和疗程联合用药避免不良反应,谢 谢！,
