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1、非霍奇金淋巴瘤诊疗指南,同济医院血液内科黄亮 刘文励 教授,NCCN 2005.1,NHL发病率,SEER NHL incidence by age,19751977 and 19982000(male,all races),Age at diagnosis(years),0,20,40,60,80,100,120,140,5,59,1014,1519,2024,2529,3034,3539,4044,4549,5054,5559,6064,6569,7074,7579,8084,85,1998200019751977,No.per100,000,Ries LAG,et al.(eds).SE
2、ER Cancer Statistics Review,2003.NCI Web site.,概述,NHL分类以形态学、自然病史、免疫表型和分子标志为基础最新的WHO分型结合了免疫表型和细胞遗传学特征，还包括了近来确定的一些新的亚型，是对国际工作分型的补充,组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL 31滤泡性 22小淋巴细胞（CLL型）6套细胞型 6周围T细胞 6边缘区B细胞MALT型 5余下各亚型均 2,NHL的分类,工作分类低度恶性 A 小淋巴细胞性 B 滤泡型小裂细胞为主性 C 滤泡型小裂细胞和 大细胞混合性 中度恶性 D 滤泡型大细胞为主性 E 弥漫型小裂细胞性
3、 F 弥漫型小和大细胞混合性 G 弥漫型大细胞性 高度恶性 H 免疫母细胞性 I 淋巴母细胞性 J 小无裂细胞性,小淋巴细胞性+浆细胞样,滤泡型,（套细胞）,弥漫大B,WHO分类,主要惰性NHL种类,滤泡型淋巴瘤（FL）小细胞淋巴瘤（SLL）淋巴结边缘带淋巴瘤（MZL）结外边缘带淋巴瘤（MALT）脾边缘带淋巴瘤（SMZL）淋巴浆细胞样淋巴瘤（LPL）,概述,为得到明确的病理诊断，推荐行淋巴结活检NCCN临床治疗指南主要针对常见的NHL组织学类型间变性T细胞性、周围T细胞性淋巴瘤同侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤CLL/SLL,诊断,CLL/SLL典型的免疫
4、表型是：CD5+、CD19+、CD20 弱阳性、CD23+、CD43+/-、CD10-、cyclinD1-CLL/SLL和套细胞淋巴瘤均是CD5+的B细胞肿瘤，cyclinD1-是鉴别它们的重要依据 为确定其系列和克隆来源：对有白血病细胞负荷的患者行包括/在内的流式细胞术对石蜡包埋标本行免疫组化检查,诊断,有重要的预后价值 的标志：荧光素原位杂交(FISH)检测11q、13q、+12和17p(TP53)FISH检测t(11;14)有助于鉴别套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 CD38和/或Zap70的表达提示存在突变,分期,Ann Arbor 分期,分期,Rai分期标准,检查,免疫球蛋白定量测定
5、骨髓活检Zap或FISH检测2微球蛋白CT扫描或者超声检查网织红细胞计数、直接Coombs试验,治疗,局限期(Ann Arbor分期期)：局部照射/观察进展期(Ann Arbor分期期)：治疗指征包括,治疗,CLL按Rai分期：低危和中危的患者可行随访观察，除非达到上述标准之一。高危者一经诊断就应该接受治疗。一线治疗包括：嘌呤类似物美罗华：氟达拉宾美罗华 单用烷化剂：苯丁酸氮芥 以烷化剂为基础的联合化疗：环磷酰胺（苯丁酸氮芥）强的松和CVP方案(包括环磷酰胺+长春新碱+强的松)FCR(氟达拉+宾环磷酰胺美罗华)姑息性放射治疗,治疗,二线治疗用于复发和难治的病例，包括：阿仑单抗喷司他丁+环磷酰胺
6、美罗华(PCR)前述的化疗方案美罗华/阿仑单抗静脉滴注免疫球蛋白：对反复感染的患者，尤其是荚膜菌感染和低免疫球蛋白血症者,治疗,自身免疫性血细胞减少自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和免疫性血小板减少性紫癜(ITP)：甾体激素免疫球蛋白美罗华脾切除术纯红再障：免疫抑制药（如强的松、环孢素和抗胸腺细胞球蛋白）,滤泡性淋巴瘤Follicular Lymphoma（FOLL）,诊断,滤泡性淋巴瘤有特征性的免疫表型，包括CD10+、CD23+/-、CD43-、CD5-、CD20、cyclinD1-和bcl-2+(90%)。罕见病例可能出现CD10 和bcl-2-90的病例有染色体移位t(14;18)，使
7、得bcl-2基因与免疫球蛋白重链位点并列,检查,大多数表现为弥漫性病变，要特别注意有无骨髓受累，双侧骨髓活检能增加诊断的准确性滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)和GELF(Groupe dEtude des Lymphomes Folliculaires)标准有助于决定治疗方式常规行胸、腹和盆腔的CT检查。对部分患者可行67Ga扫描，尤其是有助于发现组织学类型转化的部位。正电子发射计算机体层显像(PET)有助于发现潜在的病变,治疗,1、2期滤泡性淋巴瘤（WHO分类）的治疗取决于确诊时病变的受累范围3期滤泡性淋巴瘤(WHO/REAL分类)通常参照弥漫性大B细胞淋巴瘤的方案治疗,治疗,未合并巨
8、块的局限期(Ann Arbor分期)FOLL局部照射（3036Gy）化疗扩大照射,治疗,合并腹部巨块的期，、期FOLL,治疗模式：局部照射单药或联合化疗临床试验,治疗,一线治疗美罗华苯丁酸氮芥环磷酰胺CVPRF R(氟达拉宾美罗华)FNDR(氟达拉宾、米托蒽醌、地塞米松美罗华)CHOPR（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松美罗华）,治疗,随访：取得缓解的患者应当定期随访以及时发现复发：第一年每3个月一次，以后每36个月一次当患者出现以下情况时要考虑复发：LDH水平升高病变迅速增长结外病变进展出现新的B组症状,治疗,复发时应当再次活检以排除病理类型转化，活检应当在Ga聚集的部位取材若患者组织学类
9、型转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤且初始治疗强度较低可选择：含蒽环类药物的化疗放疗化疗美罗华大剂量化疗支持的自体或异体干细胞移植,治疗,二线治疗：放射免疫治疗(90Y标记的替伊莫单抗/131I标记的 托西莫单抗)自体移植异体移植化疗-免疫治疗,边缘区淋巴瘤Marginal Zone Lymphoma（MZL）,概述,临床和遗传学特征表明边缘区淋巴瘤(MZL)是一组异质性疾病，包括：粘膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤：胃和非胃MALT淋巴瘤结性边缘区淋巴瘤脾边缘区淋巴瘤结性MZL的治疗与其它的全身性惰性淋巴瘤相似（参见滤泡性淋巴瘤）胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌(H.pylori)感染有关,诊断,M
10、ZL典型的免疫表型是CD5-、CD10-、CD20+、CD23-/+、CD43-/+、cyclin D1-、bcl-2 滤泡-胃MALT淋巴瘤还应行幽门螺杆菌检测用检测分子标记、细胞遗传学、荧光素原位杂交的方法检测t(11;18)形成的API2和MALT1融合基因，后者与胃MALT淋巴瘤的耐药有关,胃MALT淋巴瘤,检查,内镜下直接镜检胃肠道和检测肿瘤标本是否感染H.pylori影像学检查：包括胸、腹和盆腔的CT检查骨髓活检超声内镜检查,治疗,E期，H.pylori阳性：若病变局限于胃：抗菌治疗，治疗结束3个月后复查内镜如检测到t(11;18)染色体易位的证据抗H.pylori治疗可能无效，应
11、行侵犯野照射E期，H.pylori阴性 或 期：经验性抗菌治疗，治疗后3个月后复查内镜侵犯野照射(3036Gy)，尤其是检测到t(11;18)染色体异位者化疗：若放疗无效，应行单药或联合化疗手术切除：病变局限，对治疗无反应者,抗菌治疗后内镜的复查,随访应在治疗结束后3个月复查内镜，出现微生物和肿瘤完全缓解者应继续随访观察抗菌治疗后H.pylori阳性，淋巴瘤缩小或稳定者应以二线抗菌药物治疗抗菌治疗后H.pylori阴性，但淋巴瘤持续存在或复发者：局部照射，未接受过放疗者单药或联合化疗，放疗无效者手术切除，病变局限，对治疗无反应的患者,治疗,期：对病变弥漫的患者，其治疗与其它类型的进展期惰性淋巴
12、瘤的治疗相似治疗可采用单药或联合化疗、局部照射（参见滤泡性淋巴瘤部分）治疗指征包括：,非胃MALT淋巴瘤(NGMLT),非胃MALT淋巴瘤可累及许多部位，如皮肤、肺、唾液腺（包括腮腺）、结膜、前列腺、卵巢、小肠和结肠,治疗,E期和期患者：局部照射（剂量为2030Gy）手术切除：某些特定部位的病变（如肺、皮肤、甲状腺、结肠、小肠和乳腺）对于原发于乳腺的淋巴瘤，常在术后行放疗对于进展期的患者，行局部照射或参照滤泡性淋巴瘤MALT淋巴瘤合并大细胞淋巴瘤则是侵袭性的组织学类型，应参见弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗,随访与复发,随访：取得缓解的患者应当定期随访以及时发现复 发：第一年每3个月一次，以后每36个
13、月一次局部复发：放疗按进展期的滤泡性淋巴瘤处理全身复发：按进展期的滤泡性淋巴瘤处理,脾边缘区淋巴瘤,诊断,脾大外周血流式细胞术检测出单克隆B细胞群骨髓受累与CLL的鉴别主要在本组CD5、CD20 强阳性、CD23-/+部分病例可在循环中发现绒毛状淋巴细胞脾切除术对诊断有决定性的意义，也是治疗的方法,治疗,对合并丙型肝炎者应当考虑抗病毒治疗对丙肝阴性或不适合抗病毒治疗的患者仅需观察若有全血细胞减少或出现消瘦、早饱感和腹痛的症状应行脾切除术若疾病进展，应参照进展期滤泡性淋巴瘤治疗,套细胞淋巴瘤Mantle Cell Lymphoma（MANT),诊断,依赖于组织学检查和免疫组化检查，其特征是CD5
14、+、CD10-/+、CD20+、CD23-/+（阳性罕见）、CD43+和cyclinD1+FISH检测t(11;14)：染色体易位使cyclinD1位点与IgH位点相连几乎均表现系统性疾病,检查,外周血涂片和骨髓细胞学检查（常累及）应常规行胸、腹和盆腔CT扫描结肠镜检查上消化道内窥镜PET扫描母细胞样变型的患者应行腰穿，以了解脑脊液有无受累,治疗,局限期(Ann Arbor分期期)，极罕见：参与临床试验联合治疗放疗（3036Gy）进展期(Ann Arbor分期期)：参与临床试验化疗美罗华,治疗,一线治疗：R-强化CVAD（美罗华、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松），交替应用甲氨喋呤、阿糖胞
15、苷R-CHOPR-EPOCH（美罗华VP-16CHOP）一线巩固治疗：自体干细胞移植参与临床试验后行移植（清髓或非清髓）,治疗,二线治疗FC（氟达拉宾、环磷酰胺）R（美罗华）PCR（喷司他丁、环磷酰胺、美罗华）CladribineFCMR（氟达拉宾、环磷酰胺、米托蒽醌美罗华）Bortezomib美罗华沙立度胺,弥漫性大B细胞淋巴瘤Diffuse Large B-Cell Lymphoma（DLBCL）,概述,成人最常见的淋巴组织肿瘤，可与任何惰性淋巴瘤共存有显著的异质性间变性大细胞淋巴瘤和外周性T细胞淋巴瘤的治疗参照DLBCL的方案，但不包括应用利妥昔单抗滤泡性淋巴瘤3级的治疗参照DLBCL的
16、方案,诊断,典型的免疫表型是CD20+，CD45+和CD3-常用以下的免疫表型标记将DLBCL和其他的淋巴瘤鉴别开来：T细胞标记（外周T细胞淋巴瘤）CD30（间变性大细胞淋巴瘤）TdT和CD79a（淋巴母细胞淋巴瘤）,检查,Ga和PET扫描：有助于明确DLBCL分期和治疗后随访，以及鉴别纤维化的残留肿块和仍存活的病灶-2-微球蛋白以下部位受累的患者需行腰穿：副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、椎旁、骨髓（有大细胞的患者）,检查,判定预后的危险因素包括：年龄（60岁和60岁），疾病分期（临床分期-期和临床分期-），血清乳酸脱氢酶（LDH）水平（正常和高于正常1倍），体能状态（ECOG0-1
17、级和ECOG2-4级），结外病变的数目（1处和2处）。这些因素构成了国际预后指标（IPI）国际预后指标（IPI）：,检查,经年龄效正的国际预后指标：,治疗,无巨块的局限期患者：不合并危险因素（如LDH水平升高、期、年龄60岁、ECOG体能状况2级）：短疗程（34个疗程）的 CHOP R 侵犯野照射（3040Gy）合并以上提及的任一危险因素：68个疗程的CHOPR辅助照射治疗（3036Gy）合并巨块（10cm）或局限性结外病变的患者：应更积极地以足疗程（68个疗程）的CHOPR侵犯野照射治疗（3040Gy）,一线方案,CHOP美罗华EPOCH美罗华（VP-16CHOP）,重新评估,接受诱导治疗的
18、患者，在进行了34个疗程的化疗后，应复查影像学检查。若诱导治疗完成后的功能成像（Ga或PET扫描）提示仍有残留病灶存在，应再次活检,重新评估,对达到CR或CRu的患者：-期CR的患者，计划的治疗就已完成-期CR的患者，应完成总共68个疗程的CHOP方案化疗对达到PR的患者：-期PR的患者，建议考虑自体干细胞移植或完成治疗后再接受大剂量（4045Gy）放疗-期PR的患者，应完成总共68个疗程的CHOP方案化疗对所有PR的患者均适合参与临床试验如患者治疗后未缓解或进展，应按照复发治疗,二线方案,二线治疗：CR1后复发或难治和准备进行大剂量化疗者，应选择无交叉耐药的联合化疗方案，以争取CR2ICER
19、（异磷酰胺、卡铂、依托泊甙）DHAP（地塞米松、阿糖胞苷、顺铂）MINE（米托蒽醌、异磷酰胺、美司钠、依托泊甙）ESHAP（甲基强的松龙、依托泊甙、阿糖胞苷、顺铂）miniBEAM（卡莫司汀、依托泊甙、阿糖胞苷、美法仑）取得CR2的患者应进一步行强化治疗（大剂量化疗干细胞回输解救）,高度进展淋巴瘤 High Aggressive Lymphomas,概述,Burkitts淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤都以指数式生长，都有播散到骨髓和脑膜的趋势，且均具备急性淋巴细胞白血病的特征。Burkitts淋巴瘤是侵袭性B细胞肿瘤，有典型的结外病变绝大多数（90）的淋巴母细胞淋巴瘤是T细胞恶性肿瘤，青年男性易患，
20、常累及纵隔,诊断,典型的免疫分型如下：Burkitts：slg+、CD10+、CD20+、TdT-、Ki67+(100%)、bcl-2-淋巴母细胞性B细胞（LBL-B)：slg-、CD10+、CD19+、CD20-/+、TdT+（除BL和ALL-L3外）淋巴母细胞性T细胞(LBL-T)：slg-、CD1a+/-、CD2+、CD3-/+、CD4/8+/+、CD7+、CD19/20-、TdT+,诊断,Burkitts淋巴瘤典型的细胞遗传学标记是累及8号染色体的易位：t（8；22）；t（2；8），t（8；14）淋巴母细胞淋巴瘤有多种细胞遗传学改变骨髓象活检，腰穿，HIV、LDH,高度进展恶性淋巴瘤治
21、疗，CHOP不适宜CODOX-M/IVAC CTX+VCR+ADM+HDMTX/IFO+VP-16+HDAra-CHyperCVAD+MTX+Ara-C美罗华（CTX+VCR+ADM+DXM)椎管内化疗别嘌呤醇ALL方案，异体或自体干细胞移植,总结1香港玛丽医院：FMD治疗惰性淋巴瘤,病例特征：B细胞淋巴瘤（惰性）95例初治：55例复治：40例T细胞：大颗粒淋巴细胞白血病9例,方案：福达华 25mg/m2 d13米托蒽醌 10mg/m2 d1地塞米松 20mg/m2 d15 6个疗程95例B细胞淋巴瘤病例完成509个疗程，平均5.4个疗程,总结2FMD：出色的完全缓解率和总有效力,总结3治疗方
22、案,FM：福达华 20mg/m2 iv d1-5 米托蒽醌 10mg/m2 iv d1CHVP：环磷酰胺 750mg/m2 iv d1 阿霉素 25mg/m2 iv d1 长春地辛 3mg/m2 iv d1 强的松 50mg/m2 iv d1-5,Foussard et al.Ann Oncol 2005,16(3):466472,总结4FM对比CHVP：显著延长无失败生存(FFS),Foussard et al.Ann Oncol 2005,16(3):466472,总结5,弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线方案：美罗华CHOP美罗华EPOCH（VP-16CHOP）二线方案：ICE美罗华（IFO、卡铂、VP-16）ESHAP（甲泼尼龙、VP-16、Ara-C、顺铂）,谢谢！,
