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1、1,病毒性肝炎VIRAL HEPATITIS,重庆医科大学第二临床学院重庆医科大学附属第二医院感染病学教研室任红教授,2,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种嗜肝病毒引起以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病主要通过口或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常部分病例：黄疸，无症状感染常见甲肝和戊肝主要表现为急性肝炎乙、丙、丁肝：慢性肝炎肝硬化重肝/细胞癌,3,病毒性肝炎研究历史,G?,4,HAV病毒,微小RNA病毒全球只有一个血清型一般只导致急性和无症状感染，而无慢性感染其抗体具终身免疫力,5,HEPATITIS A VIRUS,HAV扫描电镜图,6,1965
2、年,Dr.Blumberg 发现了所谓“Australian Antigen”.即“澳抗”，这就是后来的乙肝病毒表面抗原,Hepatitis B:A Brief History:,7,电子显微镜下的乙肝病毒颗粒,Hepatitis B virus,8,Dane颗粒 柱状颗粒 小球形颗粒Dane filament/tubular sphere,乙肝病毒颗粒模式图：,9,HBV基因结构图,Gene Proteinpre-S1 pre-S1pre-S2 pre-S2S HBsAgpre-C/C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg,HBsAg,pre-S2,pre-S1,10,病原学：
3、HBV基因组的突变,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶HBV DNA序列易发生突变S区突变：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性乙肝P区突变：HBV复制停止X区突变：HBxAg合成障碍前C区突变：HBeAg阴性抗-HBe阳性乙肝,11,HBV生活周期图,HBsAg envelope,Partial double-strand DNA,A(n),Infectious HBV particle,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,DNA polymerase,reverse transcriptase,Envelopedpregenome mRNA,Infectious HBV partic
4、le,12,HCV病毒：,13,HCV模拟结构图,14,HCV 基因结构图,15,Quasispecies:closely related but nevertheless heterogeneous genomes,HCV基因的异质性：准种的概念,16,HBsAg,RNA,d antigen,HDV(Delta)病毒：,17,HEV病毒：,18,甲肝感染的全球分布情况,Epidemiology,19,各种体液中HAV的浓度,Source:Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22J Infect Dis 1989;160:887-890,Feces
5、,Serum,Saliva,Urine,100,102,104,106,108,1010,Body Fluids,Infectious Doses per mL,20,Endemicity,DiseaseRate,Peak Ageof Infection,Transmission Patterns,Early childhood,Late childhood/young adults,Young adults,High,Moderate,Low,Very low,Low to high,High,Low,Very low,Adults,Person to person;,outbreaks u
6、ncommon,Person to person;,food and waterborne,outbreaks,Person to person;,food and waterborne,outbreaks,HAV的传播方式,21,密切生活接触(e.g.,household contact,sex contact,child day-care centers)受污染的食物或水源(e.g.,infected food handlers)血液暴露(少见)(e.g.,injection drug use,rarely by transfusion),HAV 传播方式,22,RISK FACTORS
7、ASSOCIATED WITH REPORTED HEPATITIS A(1990-2000,UNITED STATES),Source:NNDSS/VHSP,23,HBsAg Prevalence,8%-High,2-7%-Intermediate,2%-Low,Epidemiology,慢性HBV感染的全球分布,24,HBsAg+9.09%,HBV related cost:100 billion RMB,HBsAg+(adult)1.3 billion7.18%=0.09334 billion,Chronic HB:20 million,HBV related death:300000/
8、year,中国慢性HBV感染现状,25,26,27,28,慢性HBV感染的自然史,痊愈,稳定,失代偿肝硬化,慢性携带者,死亡,死亡,HBV的传染途径(1),各种体液中HBV颗粒的浓度High:Blood,serum,wound exudatesMedium:saliva,semen,and vaginal secretionsLow/not detectable:urine,feces,sweat,tears,breastmilk围产期 经胎盘传播,少见(2-5%)性传播 缺乏保护措施的性活动,HBV的传染途径(2),经皮传播 共用吸毒针头,针刺伤,穿耳洞，纹身，医疗器械消毒不严等密切生活接触
9、,HBV的传染途径(3),超过的急性感染没有相关危险因子不会通过喷嚏咳嗽共用餐具等传播.,Risk of Developing Chronic Hepatitis B by Age at Infection,33,有症状的急性感染,慢性感染,Age at Infection,Chronic Infection(%),Symptomatic Infection(%),Birth,1-6 months,7-12 months,1-4 years,Older Childrenand Adults,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,HBV感染年龄与临床结局间的关系
10、,34,HCV感染的全球分布,Epidemiology,35,1a,1b 2a,2b,3a,1a,1b 2a,2b,2c,3a,4,5a,1b,1b,6,1b,3a,1b,3a,3b,4,Fang JWS et al.Clin Liver Dis.1997;1:493-514.,HCV基因型的分布,1a,1b,2b,3a,2a,最近研究发现：我国HCV流行基因型主要为1，2，3和6型，没有发现4和5型。大陆地区最常见的为1b和2a，流行率为73.1%和18.5%，其次为3a，6a，3b，6n和1a。3型和6型的地理分布越来越广。,36,丙型肝炎的自然史:,输血后丙型肝炎的控制情况,All vo
11、lunteer donors,HBsAg,Donor Screening for HIV Risk Factors,Anti-HIV,ALT/Anti-HBc,Anti-HCV,Improved HCV Tests,Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch,Clin Chem 1997,38,HDV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,No Data,Taiwan,Pacific Islands,Epidemiology,HDV感染的全球分布,39,Epidemiology,HEV感染的全球分布,Out
12、breaks or Confirmed Infection in 25%of Sporadic Non-ABC Hepatitis,40,大多数爆发流行与被粪便污染的水源有关人与人之间很少传播发达国家的病例往往与跨国旅行有关,Epidemiology,HEV感染的流行病学特征,41,Source of,virus,feces,blood/,blood-derived,body fluids,blood/,blood-derived,body fluids,blood/,blood-derived,body fluids,feces,Route of,transmission,fecal-ora
13、l,percutaneous,permucosal,percutaneous,permucosal,percutaneous,permucosal,fecal-oral,Chronic,infection,no,yes,yes,yes,no,Prevention,pre/post-,exposure,immunization,pre/post-,exposure,immunization,blood donor,screening;,risk behavior,modification,pre/post-,exposure,immunization;,risk behavior,modific
14、ation,ensure safe,drinking,water,Epidemiology,病毒性肝炎小结,Type of Hepatitis,A B C D E,42,临床表现：急性甲肝,黄疸前期:起病急;发热乏力象感冒;消化症状更突出;纳差、厌油、恶心、呕吐、上腹痛、肝区痛、腹泻、尿色加深;本期持续121日，平均57日,黄疸期:热退黄疸现，症状有所减，肝大有压痛持续26周恢复期:黄疸消退，症状减轻或消失，肝、脾回缩,肝功能恢复正常持续2周至4个月;总病程约24个月,43,HEPATITIS B-Overview,Serious:Causes death from liver disease
15、 in up to 25%of those infected at birth.Cancer related:Liver cancer especially prevalent in areas of world where hepatitis B is common.,44,45,慢性HBV感染临床分类-慢性乙型肝炎,（1）H B e A g 阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。（2）HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg 阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，
16、ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,46,慢性HBV感染临床分类-乙型肝炎肝硬化,（1）代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh A级。影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。（2）失代偿期肝硬化：一般属Child-PughB、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。,47,慢性HBV感染临床分类-携带者,（1）慢性HBV携带者：多为处于免疫耐受期的HBsAg
17、、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。（2）非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数（HAI）4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,48,慢性HBV感染临床分类-隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙肝临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约2
18、0%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,49,临床表现：慢性乙肝,轻度：病情较轻，症状不明显,生化指标仅1-2项轻度异常中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大,无门脉高压,白蛋白32g/L、胆红素85.5mol/L、PTA40%-60%(三项之一),50,婴幼儿期HBV感染的自然史,4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。,51,52,53,54,临床表现：各型肝炎特点,乙肝/丙肝起病缓，常无发热丙肝黄疸发生率及ALT升高程度较乙肝为低，
19、但慢性化达70-80,常见肝外表现甲肝/戊肝发热常见戊肝淤胆症状及病情较甲肝重，尤其是妊娠后期戊肝部分病例可转变为慢性肝炎？丁肝协同感染:少见，与HBV同时感染，病情轻，5%转为慢性重叠感染：在HBV感染基础上感染HDV，病情重,70转为慢性,55,黄疸 JAUNDICE,Manifestation of hepatitis,肝炎的体征:,56,肝掌,Redness of hands,control,Manifestation of hepatitis,57,蜘蛛痣 spider angioma,58,慢性肝炎的实验室检查指标:,Feature mild moderate severeALTa
20、nd/or AST(IU/L)3 3 3BIL(umol/L)2 25 5ALB(g/L)35 3532 32A/G 1.4 1.41.0 1.0-EP(%)21 2126 26PTA(%)70 7060 6040CHE(U/L)5400 54005400 4500,Manifestation of hepatitis,59,临床表现：重型肝炎,PTA40%、胆红素171mol/L急重肝(暴发性肝炎):急黄肝起病，于发病10日内发生明显肝性脑病(II度)黄疸急剧加深、肝界缩小、脑水肿及明显出血倾向，一般无腹水亚重肝：急黄肝起病，于发病11日-8周陷入肝衰竭慢重肝：拟似亚急重肝，在慢肝或活动性肝
21、硬化基础上恶化而成,60,临床表现：重型肝炎,国外:PTA40%、胆红素171mol/L,肝性脑病度急性肝衰竭（AHF）：起病后4周内出现的肝衰竭亚急性肝衰竭（SHF）:起病后4周于6个月发生的肝衰竭,61,临床表现：淤胆型肝炎（毛细胆管炎型肝炎）,较长期（24个月）肝内梗阻性黄疸皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝肿大、ALP及GGT,62,肝硬化:腹水及门脉高压,Manifestation of hepatitis,63,实验室检查分析:,THE LAB,64,实验室检查：肝功能检查,ALT(GPT)存在于细胞浆升高2倍有诊断价值酶胆分离：重肝黄疸迅速加深而ALT反而下降机理：肝细胞大量坏死，ALT
22、生成耗竭AST(GOT)存在于细胞器(线粒体),特异性较ALT为低,65,实验室检查：凝血酶原时间（PT）,凝血酶原主要由肝合成肝损害程度判断最特异的指标凝血酶原活动度(PTA)40提示重肝或肝衰竭PTA如何计算?,66,实验室检查：白球（AG）比值,肝脏合成白蛋白功能下降致其浓度下降肝脏对来自门静脉的抗原性物质处理能力降低 后者刺激免疫系统产生大量Ig而导致球蛋白结果：白球（AG）比值下降，甚至倒置蛋白电泳可印证AG比值，灵敏反映球蛋白百分比有助于慢性肝炎和肝硬化诊断重肝发病2周内白蛋白低常不明显，为什么？,67,病毒学指标检测-PCR,1 IU/mL5.6 copies/mL,68,原发性
23、肝癌与 HBV-DNA 载量,Chen CJ et al JAMA 2006;295:,69,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,Week,Response,Clinical illness,ALT,IgM,IgG,HAV in stool,Infection,Viremia,HAV感染过程中临床指标的变化,70,Symptoms,HBeAg,anti-HBe,Total anti-HBc,IgM anti-HBc,anti-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,急性HBV感染过程中临床指标的变化,weeks aft
24、er exposure,Titer,71,IgM anti-HBc,Total anti-HBc,HBsAg,Acute(6 months),HBeAg,Chronic(Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,Years,慢性HBV感染过程中临床指标的变化,weeks after exposure,Titer,Symptoms+/-,Time after xposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,急性HCV感染过程中临床指标的变化,
25、Symptoms+/-,Time after xposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,慢性HCV感染过程中临床指标的变化,74,Titer,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV-HDV 同时感染:Typical Serologic Course,Time after Exposure,75,Titer,Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-
26、HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV-HDV 重叠感染,Typical Serologic Course,Time after Exposure,76,Titer,Symptoms,ALT,IgG anti-HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,Weeks after Exposure,急性HEV感染过程中临床指标的变化,77,影像学资料:超声成像,78,with no contrast enhancement,with arterial phase contrast en
27、hancement,with venous phase contrast enhancement,影像学资料:CT,79,慢性病毒性肝炎,肝活检与病理学资料,80,81,肝活检与病理学资料,82,病毒性肝炎治疗:概述,尚缺乏特效治疗以适当休息、合理营养为主、药物疗法为辅避免饮酒及使用对肝脏有害的药物用药宜简不宜繁,83,慢性乙型肝炎治疗的总体目标,最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,84,HBV Replication,Time,DetectionLevel(60 Iu/mL),APAS
28、L guideline 2008.,Short-term treatment goalinitial responseHBV DNA suppression HBeAg seroconversionALT normalization,Long-term treatment goaldurable responsePrevent hepatic decompensationReduce or prevent progression to cirrhosis and/or HCCProlong survival,慢性乙肝的治疗目标,85,IFN&NA 间的区别,单一抗病毒作用维持缓解,免疫调节和抗
29、病毒双重模式有限的疗程,抗病毒为主治疗拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定替诺福韦,基于免疫调节的治疗普通IFN聚乙二醇干扰素alfa-2a(40KD),慢性乙肝:抗病毒治疗,Interferon alfa:300500 MU,qod or 3x/wk,IH,for 612 monthesPEG-IFN alfa:180ug/week for at least 6 monthes Lamivudine:100mg qd for at least 2 yearAdefovir dipivoxil:10mg qd at least 2 yearEntecavir:0.5mg qd at least 2
30、 yearTelbivudine:600mg qd at least 2 year,87,慢性乙肝治疗策略,Strategy according to stage&immunoreactivity,Chronic hepatitis(慢性肝炎),Early Cirrhosis(早期肝硬化),Chronic hepatitis,HIV,Dialysis,Transplants(慢性肝炎,HIV,透析,移植),Advanced cirrhosis(晚期肝硬化),88,耐药将改变临床结局,Adapted from Liaw.Semin Liver Dis 2005;25:4047;Liaw et a
31、l.N Eng J Med 2004;351:15211531,Wild-type(n=221),Time after randomisation(months),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,Percentage of patients with disease progression,Placebo(n=215),5%,21%,M204I/V mutations(n=209,49%),13%,89,抗病毒治疗的疗效影响因素,病程短者优于病程长者肝炎活动（ALT异常）优于肝炎静息者HBV DNA低水平优于高水平者女性优于男性成年期感染优于幼儿期感染无肝
32、硬化者优于已有肝硬化者抗-HBe阳性慢肝疗效差，宜加大剂量主张联合疗法（IFN+日达仙、IFN+单磷酸阿糖腺苷、IFN+拉米夫定）,90,PEG-IFN 5 MIU subcutaneouslyRIBAVIRIN 1000 or 1200 mg/day,888治疗原则的患者，即坚持80%以上佩乐能推荐剂量、80%以上RBV的初始剂量及80%以上的推荐疗程，PPV和NPV分别为80%和100%。,中国大陆丙肝患者，和干扰素高应答相关的IL-28B基因型主要是rs12979860CC亚型，占85。提示PEG-干扰素联合利巴韦林可获得很高SVR。,91,（RGT原则）,92,抗病毒治疗是基础治疗首选
33、强效、快速药物,重型乙型肝炎治疗,93,重型肝炎治疗:（一般支持疗法）,早期治疗是提高存活率的关键新鲜冰冻血浆（FFP）、白蛋白或冷沉淀（含凝血因子及纤维连接蛋白）保证营养供给：1 500-2 000大卡/日,中长链脂肪乳剂静滴?纠正低血糖、低钠、低钾、缺氧及碱中毒等,94,重型肝炎治疗:（常用疗法）,门冬氨酸钾镁促进肝细胞代谢，改善肝功能、降低胆红素及维持电解质平衡还原型谷胱甘肽（泰特、古拉定）活性基团SH键可参与解毒和抗氧化反应,前列腺素E1（PGE1）提高肝细胞内cAMP水平而抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻遏，
34、促进肝细胞再生拮抗血栓素，扩张小血管，改善肝、肾循环,95,重型肝炎治疗:（常用疗法）,人胎肝细胞（FLC）悬液肝细胞生长因子(HGF)和肝细胞生长刺激物质（HSS）通过刺激DNA合成而促进肝细胞再生抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF免疫调节剂:胸腺肽1（日达仙）抗病毒药物:拉米夫定等试用于重型肝炎HBV复制活跃者获初步疗效,96,重型肝炎治疗:（防治肝性脑病）,降低血氨口服乳果糖浆或氟哌酸谷氨酸盐不易透过血脑屏障，且易碱化血液,趋于不用氢氯精氨酸解氨的能力有限，但可纠正碱中毒乙酰谷氨酰胺易透过血脑屏障对抗假性神经递质 左旋多巴对肝性脑病有效而对预后无改善，现已少用富含支链氨基酸制剂:早期应
35、用疗效较佳防治脑水肿限制水的输入量用20%甘露醇,97,重型肝炎治疗:（防治消化道大出血）,氢离子受体拮抗剂甲氰咪胍、雷尼替丁，或氢泵抑制剂洛赛克静注维生素K1、凝血酶原复合物和多次输新鲜血液冰盐水洗胃去甲肾上腺素8mg溶于10%GS中持续胃管滴入生长抑素静滴疗效较好食道静脉曲张破裂出血者需三腔管气囊压迫止血,98,重型肝炎治疗:（防治肝肾综合征）,禁用肾毒性药物严格限制入水量大剂量速尿多巴胺静滴N-乙酰半胱氨酸取得较好疗效,99,重型肝炎治疗:（腹水和腹膜炎的治疗）,排钾利尿药和保钾利尿药合用(安体舒通加双氢克尿塞)与血浆、白蛋白配合可提高利尿效果自发性细菌性腹膜炎大多为需氧菌感染选用新型喹
36、诺酮类及第三代头孢菌素联合抗内毒素血清冷沉淀（含纤维连接蛋白）可促进吞噬细胞功能，增强机体抗感染能力，中长链脂肪乳剂静滴,100,重型肝炎治疗:（生物人工肝),101,肝衰竭及肝癌的治疗:肝移植,102,治疗:淤胆型肝炎,腺苷蛋氨酸（思美泰）:通过转甲基改善肝细胞膜流动性而促进胆汁分泌苯巴比妥可诱导葡萄糖醛酸转移酶活性，促进胆红素代谢熊脱氧胆酸激素治疗可用于难治性患者,103,病毒性肝炎预防I,控制传染源患者的隔离：注重实效，尊重人权献血和从事饮食、托幼工作等的限制 切断传播途径甲型和戊肝：切断粪-口途径乙、丙、丁肝：切断血液和体液途径献血员筛选：HBsAg和抗-HCV消毒：煮沸、过氧乙酸、戊二醛、环氧乙烷、肥皂和流动水洗手,104,预防II,保护易感人群主动免疫甲肝：甲肝减毒活疫苗乙肝：疫苗接种对象:HBsAg阳性母亲所生婴儿、HBVM(-)被动免疫甲肝：人血清免疫球蛋白乙肝：高滴度抗-HBV（HBIG）,105,复习思考题,肝炎病毒标志的解读乙肝发病机理和临床表现的关系各型慢型乙肝的临床和病理差异重型肝炎的早期诊断各型重肝的鉴别重肝的救治原则慢性乙肝抗病毒治疗的现状,The end,2015,
