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1、中药注射剂与临床药物不良反应,中山大学附属第一医院药学部黎曙霞 博士 主任药师Phone:020 87332200-8442E-,中药注射剂的历史发展,传统中药剂型 丹丸散膏中药注射剂 从中药材中提取的有效成份制成的 可供注入人体的无菌制剂,中药注射剂的历史发展,1941年，百团大战之后的太行根据地。柴胡注射剂（肌注）60年代初期，20多个品种（静注）抗601注射剂 茵栀黄注射液 201-2（板蓝根）注射液70年代是中药注射剂大发展时期，经过临床试用的，有资料报道的就有700多种。,药典收录中药注射剂情况,1963版药典,洋地黄毒甙注射液作为西药收载,1977版药典,23种,1985、1990
2、版药典 删除了所有中药注射剂,1995版药典,重新收载，止喘灵,2000版药典,止喘灵、双黄连（冻干）,2005版药典,止喘灵、双黄连（冻干）、灯盏细辛、清开灵,目前已有国家批准文号的中药注射剂总计136个,1.卫生部药品标准中药成方制剂（1998年之前颁布）：71个（-2）2.中成药地标升国标品种（(国家中成药标准汇编 19992002）：42个3.2005版药典：4个（-2）4.19851998年国家卫生部批准的中药注射剂新药(新药转正标准)：10个5.1999年新药审批办法以来：17个,按照1999年新药审批办法批准的二类中药注射剂,1、心脉隆注射液：单味，蟑螂(蜚蠊)06 2、大株红景
3、天注射液：单味，063、注射用丹参多酚酸盐：单味，054、注射用黄芪多糖：单味，04 5、注射用红花黄色素：单味，056、康莱特注射液：单味，Z10970091 7、人参糖肽注射液：单味，肌注，人参糖肽，01、WS8、疏血通注射液：2味，水蛭、地龙。019、喘可治注射液：2味，肌肉注射，淫羊藿、巴戟天，01,1999年新药审批办法以来批准的二类中药注射剂,10、参芪扶正注射液：2味，党参、黄芪，99 11、热毒宁注射液：3味，青蒿、金银花、栀子，05 12、痛安注射液：3味，青凤藤、白屈菜、汉桃叶，0513、肾康注射液：4味，大黄、黄芪、丹参、红花。0414、得力生注射液：4味，红参、黄芪、生
4、蟾酥、生斑蝥 01 15、川参通注射液：4味，丹参、川芎、当归、麦冬，02 16、血必净注射液：5味，红花、赤芍、川芎、丹参、当归。04 17、痰热清注射液：5味，黄岑、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘 03,后期新批准的二类新药中药注射剂,多数做过规范的、临床试验 临床疗效比较确切 做过临床前药理毒理及系统的药学研究 制备工艺比较先进 质量标准比较完善 不良反应相对较少,中药注射剂存在的主要问题,-成份复杂，有效成份未完全了解,109个已有国家标准的中药注射剂组方分析,1味 59个2味 16个（合计68.8%）3味 11个（合计78.9%）4味以上 23个,中药注射剂存在的主要问题,-成份复杂，
5、有效成份未完全了解,中药制剂成分复杂，药理作用广泛，临床应用的只是其药理作用之一，其他与治疗目的无关的、不适的即成为不良反应,中药注射剂存在的主要问题,-质量标准不完善,当时药品标准水平有限,有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁,没有含量测定 8种多种有效成分 只测定其中1-2种,中药注射剂存在的主要问题,-质量标准不完善,某地标升国标品种【处方】黄芪300g、人参100g、苦参素10g，制成1000支。【功能主治】益气扶正，增强机体免疫功能。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤；各种原因引起的白细胞低下及减少症。慢性乙型肝炎的治疗。,处方3味药：黄芪含
6、量最高，却没有含量测定 人参：高效液相色谱法 苦参素：薄层色谱法,某部颁中药成方制剂,【处方】斑蝥1.5g、人参50g、黄芪100g、刺五加150g，制成1000ml。【含量测定】人参：UV，本品每支含人参以人参皂甙Re(C48H82O18)计，不得少于2.0mg。斑蝥：GC。每支含斑蝥素(C10H12O4)为0.0080.030mg。刺五加、黄芪含量最高和次高，却没有定量！,中药注射剂研究的技术要求 1999,含量测定：1、以有效部位为组份配制的注射剂：所测定有效部位的含量应不少于总固体量的70%(肌注)或不少于80%(静脉注射)。2、以净药材为组份配制的注射剂：所测定成分的总含量应不低于总
7、固体量的20%(肌注)不少于25%(静脉注射)。,中药注射剂的制备过程,1、原料处理 中草药的采集，挑选，清洗，干燥，粉碎2、提取精制 蒸馏法，水醇法，酸碱沉淀法，透析法3、配液与滤过,中药注射剂存在的主要问题,中药材 品种，采集产地，生长环境和年限，采收季节，储存，加工条件 对有效成分种类的影响 穿心莲指纹图谱 对有效成分含量的影响-药材固定产地，推广规范化种植,中药注射剂存在的主要问题,生产工艺 鱼腥草 超临界CO2萃取 癸酰乙醛 蒸馏法 甲基正壬酮 辅料 吐温80 杂质,注射用级药用辅料的质量重视不够 增溶剂吐温80用量较大 无严格的毒理、安全性的筛选研究 吐温80为实验性致癌物，对生殖
8、有影响，有致突变报道 吐温80可能引起溶血或过敏,药用辅料,药用辅料,中国药典2005版 吐温80类别为药用辅料 并未明确符合该标准的温80是否可供注射用欧洲药典 收载的标准为可供注射用吐温80的标准,中药注射剂存在的主要问题,生产工艺 鱼腥草 超临界CO2萃取 癸酰乙醛 蒸馏法 甲基正壬酮 辅料 吐温80 杂质,银杏叶制剂金纳多注射液,品种栽培方式种植园采摘时间干燥粗提精提,鱼腥草类注射液临床严重不良反应的原因研究中国药品生物制品检定所,银杏叶制剂金纳多注射液,品种 优良树种。完全采用矮化种植的银杏树。高度1.5m,树龄5年，这样可以得到“年轻”的树叶，确保银杏叶中有效成分最高。普通银杏叶
9、总提取物减少约20%黄酮损失约40%萜类内酯损失约70%,银杏叶制剂金纳多注射液,种植园 南美、南欧等地5个国家建立专门的矮化银杏树种植园，70%的原料来源于美国和法国的矮化银杏树种植园。,银杏叶制剂金纳多注射液,栽培方式 杜绝外来物种混淆和污染银杏树，采用国际栽培规范，不使用化学物质、除草剂或杀真菌剂除草或杀虫，银杏树有机生长。,银杏叶制剂金纳多注射液,采摘时间 严格按照树木生长的规律，在最恰当的时间采摘叶片，7月（美国），8-9月（法国）,银杏叶制剂金纳多注射液,干燥 必须在采摘后采摘6-8h内之内干燥,保留8%水分，既保证活性成分不流失，又防止霉变和发酵。,银杏叶制剂金纳多注射液,粗提
10、采用专利的水/丙酮溶剂系统，可更好的将黄酮苷和萜类内酯提取出来。国内采用水/丙酮溶剂提取，易提取出银杏酸。,水/丙酮溶剂,银杏叶制剂金纳多注射液,精提 采用欧洲永久专利的27道精提取工序，浓缩决定功效的活性成分，去除近90%影响功效的提取成分（银杏酸、某些双黄酮等）,银杏叶制剂金纳多注射液,总黄酮24%山奈酚：槲皮素：异鼠李素=0.35：0.35：0.25萜类内酯(6%)银杏内酯3.1%，白果内酯2.9%其他 7%原花青素，13%羟基酸类，2%儿茶素类通过中间体“勾兑”，其批产品的HPLC指纹图谱非常稳定，含量差异不超过5%。,银杏叶制剂注射液,金纳多适应症1.急慢性脑功能不全及其后遗症，脑卒
11、中、注意力不集中，记忆力衰退，痴呆2.耳部血流及神经障碍：耳鸣、眩晕、听力减退，耳迷路综合症3.眼部血流及神经障碍：糖尿病视网膜病变及神经障碍，老年黄斑变性、视力模糊，慢性青光眼4.周围循环障碍：各种周围动脉闭塞症、间歇性跛行、手脚麻痹冰冷、四肢酸痛 国产制剂功能主治 扩张血管，改善微循环。用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等,银杏叶制剂注射液,金纳多不良反应 本品耐受性良好，可见胃肠道不适、血压下降、过敏反应等现象一般不需要特殊处理即可自行缓解，长期静注时应改变注射部位以减少静脉炎的发生 国产制剂不良反应 极少见过敏反应,银杏叶制剂注射液,金纳多注意事项不影响糖代谢，
12、适用于糖尿病病人高乳酸血症、甲醇中毒者、果糖山梨醇耐受性不良者及G6PD缺乏者，给药剂量每次不可超过25ml不能与其他药物混合使用 国产制剂注意事项中药制剂，保存保存不当可能影响产品质量发现药夜出现浑浊、沉淀、变色、漏气等现象时不能使用,鱼腥草注射液,鱼腥草 肌注，70年代 静滴，1998年生产厂家 10多家；但因SARS诊疗方案推荐 鱼腥草注射液，生产厂家猛增到 195家。,中药注射剂不良反应,国家药品不良反应监测中心接收的监测报告 2006年 369392份 新的、严重的ADR7.1%2005年 173000例，中药占14%2004年 70050例,张东风.中药注射剂：不能迷失发展方向.中
13、国中医药报2006-08-23日 三版,广州市药品不良反应监测中心接收的监测报告2005年 1619例，中药271例，中药静脉注射剂占17.41%,中药注射剂不良反应,国内期刊药品不良反应报道 1960-1993 780篇文献 3009例中药 6.6%注射剂 1994-2002 193篇文献 355例中药注射剂,张东风.中药注射剂：不能迷失发展方向.中国中医药报2006-08-23日 三版,中药注射剂不良反应的特点,（1）多发性：多数中药注射剂均有不同程度 的不良反应发生，发生率和严重程度均明显高于口服药；（2）临床表现的多样性：不良反应常涉及多个器官。以过敏反应和发热反应为多见。,韩丽萍 等
14、.中药注射剂不良反应的特点及成因.中国医院药学杂志 2002；22（11）：705-706,中药注射剂不良反应的特点,不良反应常涉及多个器官 皮肤粘膜及附件44.04%发热20.73%心血管系统9.33%神经系统6.94%消化系统5.18%泌尿系统0.52%,韩丽萍 等.中药注射剂不良反应的特点及成因.中国医院药学杂志 2002；22（11）：705-706,中药注射剂不良反应的特点,（3）品种差异性：复方制剂的不良反应多于单方制剂；（4）厂间、批间差异性；（5）配伍禁忌性：与一些药物配伍或联合应用可引起明显的不良反应。,中药注射剂不良反应的可能原因,1、中药注射剂所含的有效成分(如大分子多糖
15、、动物提取物、动植物蛋白、多胎)本身可能是过敏原.2、辅料如吐温等本身可能是过敏原3、杂质也可能是过敏原4、热原反应：原料中或制备过程引入的微生物代谢产物并可能引起热原反应5、患者个体差异,提高中药注射剂质量减少不良反应,1、优化中药注射剂的处方2、完善质量标准3、提高工艺水平4、有效控制杂质5、慎用辅料6、严格掌握适应症，辨证施治7、正确使用药品,中药、天然药物注射剂基本技术要求(征求意见稿）1、应对中药、天然药物注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究。注射剂中所含成分应基本清楚。(1)有效成分制成的注射剂：主成分的含量90%；(2)多成分制成的注射剂：总固体中结构明确成分的含量80%。上
16、述80%结构明确成分中至少有90以上的成分在指纹图谱中得到体现，并结合注射剂所含成分的化学结构，对指纹图谱中明确成分的进行色谱峰指认。,注射剂中所含成分的化学结构应该基本清楚，并在指纹图谱中进行色谱峰指认,指纹图谱：中药化学指纹图谱系指中药材或中成药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示该中药主要化学成分特性的色谱或光谱的图谱。,保证中药注射剂批间、厂间质量的一致性和稳定性。,通过指纹图谱掌握每一个批次的中药材、中间体的成分变化，再对中间体进行合理的“勾兑”，保证成品在成分含量、组成比例上一致性和稳定性，减少批间差异。,提高生产工艺水平,醇沉：大分子杂质难去除完全。超滤：1万分子量超滤膜能较好地去尽热原、过敏原。,辅料的选择,可用泊洛沙姆（poloxamer）188替代吐温80。无溶血作用，作为静脉乳剂的乳化剂和稳定剂很安全在体内不参与代谢，90%肾排泄，10%胆汁分泌。,合理注射剂的指导原则,可口服则不要注射 能肌注则不要静注 必须注射时尽量减少注射的次数 严格掌握剂量和疗程 尽量不联用或少联用,正确使用中药注射剂,适应症 在传统中医药理论指导下辨证施治 按照说明书 配伍 滴注速度 用药监护 不良反应监测,
