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1、侵袭性真菌感染(invasive fungal infections,IFI)的治疗药物,四川大学华西医院ICU 周 琰,-重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）,真菌生态学,真菌由很多不同的微生物种群组成 在外界环境中无处不在 少数菌群也能导致人类的严重感染 大多数致病真菌通常作为腐生物生活在土壤和水中，并在此分解有机物质 当这些微生物或它们的孢子吸入肺内或进入皮肤伤口时，就会发生感染 少数真菌被认为是正常非致病菌群的一部分 当宿主抗感染能力下降的时候，它们就会引起严重的感染,真菌细胞膜,真菌细胞膜有平行排列的双层磷脂分子构成，称为双分子层 真核细胞细胞膜一个固有特征是有称为固醇的
2、复合脂质存在 固醇的含量随细胞类型的不同而异。真菌中最主要的固醇是麦角固醇，而哺乳动物（比如人类）的细胞含有胆固醇,真菌细胞壁,细菌细胞和真菌细胞都被细胞壁包绕，但是动物细胞缺少细胞壁 真菌细胞细胞壁与细菌最显著的不同是它不含有肽聚糖、磷酸脂酸或脂多糖 在真菌相应的位置是多聚糖，比如葡聚糖、甘油聚糖和角素，与更少数量的蛋白质和脂肪结合,真菌感染的重要性,侵袭性真菌病发病增多19792000年间美国真菌血流感染3倍增长NNIS资料19921999年期间念珠菌菌血症占医院血流感染中的第4位真菌感染所致的死亡病例在感染病中占第7位侵袭性真菌病重要病原菌 念珠菌 7090 曲霉 1020(Martin
3、 GS et al.N Engl J Med 2003,348:1546),深部真菌感染呈持续增多趋势,Rees JR et al.CID 1998;27:113847,实体移植术后肺曲霉的发病率,移植患者中侵袭性曲霉感染的流行病学特点,Clin.microbiol.rev.2005,Jan,造血干细胞移植受者曲霉感染,中国市场可选范围相当有限受限于经济、实验测定条件、医生对真菌感染的认识具体要结合患者个人情况，并参照药品说明书,分 类,多烯类,（一）多烯类,1、两性霉素B（Fungizone）：适应证：曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌；药代学：几乎不被肠道吸收。血浆结合率高，可通过胎盘屏障、
4、血浆半衰期为24小时。肾脏清除很慢。用法与用量：静脉给药，每天注意事项：严重肾毒性，严密监测肾功能、血钾，在肾功能下降的情况下应减量、避免与肾毒性药物合用。,2、两性霉素B含脂制剂：3种,包括两性霉素B脂质复合体(ABLC)、两性霉素B胶质分散体(ABCD)和两性霉素B脂质体(L-AmB)，分布更集中于单核-吞噬细胞系统：如肝、脾、肺，肾浓度少，肾毒性较两性霉素B低。抗菌谱同上，采用脂质体技术制备,价格较昂贵。,适应证:曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等；无法耐受两性霉素B；肾功严重损害，不能使用两性霉素B。药代学:非线性，易在肝、脾中浓集，肾脏中较少蓄积。用法与用量:推荐剂量ABLC为5mg
5、/kg,ABCD为3-4 mg/kg,L-AmB为3-5mg/kg。起始剂量为每天1mg/kg,经验治疗推荐剂量为每天3mg/kg,确诊治疗为每天3或5mg/kg,静脉输注的时间不应少于1h。注意事项:肾毒性低,输液反应少,仍需监测肾功。,（二）唑类,1、氟康唑：适应证：深部念珠菌病、急性隐球菌性脑膜炎、侵袭性念珠菌病。药代学：口服吸收迅速，进食对吸收无影响。蛋白结合率低，肾脏清除，血浆半衰期为20-30小时，血中药物可经透析清除。用法与用量：侵袭性念珠菌病400-800mg/d.念珠菌病的预防：50-200mg/d,疗程不宜超过2-3周。注意事项：长期治疗注意肝功能。,2、伊曲康唑（Itra
6、conazole）：,破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。细胞膜成分缺乏导致细胞膜缺损而阻碍真菌繁殖而最终导致真菌死亡,适应证：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等。药代学：蛋白结合率99%，血浆半衰期20-30小时。肝P450代谢，经胆汁和尿液排泄。用法与用量：200mg,ivgtt/Q12h(第1-2天)；200mg,ivgtt/Qd(第3-14天);输注时间不得少于1小时；序贯口服液，200mg每天2次。注意事项：长期治疗注意监测肝功能，不得与其他肝毒性药物合用，静脉给药不得与其他药物采用同一通路。,适应证：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染
7、、镰刀霉菌引起的感染等。药代学：非线性，蛋白结合率为58%，组织分布容积为4.6L/kg.清除半衰期为6-9小时。用法与用量：负荷剂量：6mg/kg,ivgtt/Q12h(第1天),2小时输完。维持剂量:4 mg/kg,ivgtt/Qd。注意事项：中度至重度肾功能不全患者慎重经静脉给药。,3、伏立康唑（Voriconazole）：,（三）棘白菌素类(Echinocandins),抑制真菌细胞壁多糖-(1.3)-D葡聚糖的合成 使真菌胞壁缺失水分收入胞内细胞膨胀破裂而死亡,棘白菌素类（Echinocandins）:作用机制,1、卡泊芬净（Caspofungin）：,适应证：发热性中性粒细胞减少患
8、者疑似真菌感染的经验性治疗，并用于治疗侵袭性念珠菌病、念珠菌血症和其他疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。药代学：血药浓度与剂量呈等比例增长，蛋白结合率96%，清除半衰期为40-50小时。用法与用量：负荷剂量：70mg（第1天）,维持剂量:50mg/d.输注时间1小时，疗程依患者病情而定。注意事项：对肝功能受损的患者慎重用药。,新型水溶性脂肽，对念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对耐唑类药物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌。,2、米卡芬净：,主要用于念珠菌属和曲霉菌属所致的深部真菌感染。体内分
9、布广泛，血浆和组织浓度较高，主要在肝代谢，经胆汁排泄，与其他药物相互作用少。主要不良反应：肝功能异常,但发生率不高。其用于治疗食管念珠菌病的推荐剂量为150mg/d，预防造血干细胞移植患者的念珠菌感染的推荐剂量为50mg/d。,（四）氟胞嘧啶,氟胞嘧啶：适应证：很少单一用药，一般联合两性霉素B应用于全身念珠菌病，隐球菌病。药代学：口服迅速，几乎完全吸收，经口和静脉给药均可达相同血药浓度，蛋白结合率低，组织分布广，经肾脏以原形消除，血浆半衰期小时。用法与用量：肾功正常，初始剂量50-150mg/kgQ6h；肾功不全，初始剂量25mg/kg，随后用量和间期需调整使血清峰值浓度达70-80mg/L。
10、注意事项：监测血肌酐水平，调整剂量，规律监测血细胞计数和肝功情况，当与两性霉素B联用时，两性霉素B会使氟胞嘧啶清除率减低。,预防性抗真菌药物种类的选择?,氟康唑：预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染，通常口服氟康唑400mg/d，部分研究建议首剂加倍（800mg）。当肌酐清除率低于25ml/min，剂量降至200mg/d。氟康唑静脉使用剂量成人为200-400 mg/d。伊曲康唑：抗菌谱广，可以扩展到曲霉和非白念珠菌。预防通常使用口服液400mg/d或静脉注射液200mg/d。为减少口服液的胃肠反应，可在初始几天用伊曲康唑胶囊和口服液联合应用，或者短期应用静脉注射液后转换为口服制剂。,伏立康唑
11、：预防性应用可减少肺移植患者和异基因骨髓干细胞移植等患者曲霉感染的发生，但一级和二级预防的研究尚在进行中。卡泊芬净和米卡芬净：用于IFI的预防是有效而安全的，通常卡泊芬净和米卡芬净的剂量为50mg iv qd。,两性霉素B：一般不用于预防治疗。有研究显示小剂量两性霉素B（0.2mg/kg/d）有益的预防作用。目前常以两性霉素B脂质体作替代。研究表明危重肝移植患者应用两性霉素B脂质体可减少曲霉感染的发生率，累积剂量为11.5g，如果同时接受肾脏替代治疗，剂量可用到5mg/kg/d。近年西班牙学者汇总了五项两性霉素B脂质体应用于肝移植患者的研究，结果显示预防真菌感染的用药剂量通常为5mg/kg/d
12、，有较好的疗效。,氟胞嘧啶：抗菌谱相对狭窄，有明显毒副作用，单药使用易耐药,不作为预防药物推荐使用。,微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，应结合药敏结果进行用药。白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可以选择其它唑类、棘白菌素类等药物；光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬净和两性霉素B及其含脂质体等。,器官功能障碍与抗真菌治疗,ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用。在抗真菌治疗过程中，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能避免或减
13、少器官损害，是ICU医生必须面对的难题。,1、常用抗真菌药物对器官功能的影响,两性霉素B：抗菌谱广，临床应用广泛，但毒副作用多。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等毒性反应。两性霉素B含脂制剂：并发症少，肾毒性明显降低，肝毒性无明显差异。其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少，但两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体。,几乎所有唑类抗真菌药都有肝脏毒性，但尚缺乏ICU患者使用唑类药物发生肝功能损害的大规模临床调查。氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前最常用的抗真菌药。伊曲康唑对肝肾功能有一定影
14、响，但肾毒性明显低于两性霉素B，引起肝损害多为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰或症状加重的患者，应重新评价使用该药的必要性。与两性霉素B相比，伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，一般停药后多可恢复。,以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类主要在肝脏代谢，可引起肝功能的异常，但肾毒性明显低于两性霉素B。米卡芬净的不良反应与卡泊芬净类似，可导致血胆红素增高，但几乎不影响肾功能。推荐意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响。(E级),2、肝功能不全时药物的选择和剂量调整,唑类药物：密切监测
15、肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；转氨酶升高达正常5倍以上并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药。伊曲康唑：应用于肝硬化患者时，其清除半衰期会延长，应考虑调整剂量。对转氨酶明显升高、有活动性肝病或出现过药物性肝损伤的患者应慎用。,伏立康唑：在轻度或中度的肝功能不全患者中，可在密切监测肝功能的情况下使用，第一天负荷量不变，之后维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于严重肝功能障碍患者的研究。卡泊芬净：在轻度肝功能障碍(Child-Pugh评分56)时不需减量，中度肝功能障碍(Child-Pugh评分79)时需减量至35mg/d。目前尚无重度肝
16、功能障碍(Child-Pugh评分9分)患者的用药研究，若存在重度肝功能障碍应考虑进一步减量或停药。,3、肾功能不全时药物的选择和剂量调整,氟康唑:80%由原型经肾脏排出，肌酐清除率50ml/min，不需调整，50ml/min剂量减半。伊曲康唑：其赋形剂羟丙基-环糊精从肾脏代谢，故肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给药。口服液的生物利用度较胶囊有所提高，达53%以上，若患者肠道吸收功能尚可时可考虑改为口服用药，空腹服用可提高生物利用度。,伏立康唑：其赋形剂磺丁-环糊精钠从肾脏代谢，故肌酐清除率50ml/min时，不推荐静脉给药。口服制剂生物利用度达95%以上，若患者肠道吸收功能尚可，可考
17、虑改为口服用药。卡泊芬净：主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量。,4、器官功能障碍时两性霉素B的使用,两性霉素B：延长输注时间可减少肾毒性和相关寒战、高热等毒性反应。24小时持续静脉注射或延长两性霉素B的输注时间，可增加耐受性，减少低钾、低镁血症发生，降低肾毒性。价格便宜。推荐意见9：延长两性霉素B注射时间可增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性。(C级),尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物：非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素A、他克莫司等具有明显的肾毒性，合用时可增加肾损害的危险性。尽量避免与可能存在肝功能影响的药物同时使用，以免增加肝细胞膜的通透性，出现肝脏损害。换药：使用
18、过程中出现肾脏基础疾病恶化或血肌酐进行性升高(血肌酐2.5 mg/dL)；使用糖皮质激素及抗组胺等药物仍出现难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量500mg仍无效。,使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后可逐渐恢复，永久性的肾功能衰竭少见。肾毒性与给药剂量呈正相关。肾功能损害大多发生在大剂量使用后(总剂量大于4g)。多项研究显示，应用不同剂量的两性霉素B脂质体治疗IFI，疗效并无显著差异，但两性霉素B脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率越高。一般认为两性霉素B脂质体35mg/kg/d较为适宜，不宜进一步增加用药剂量。,5、血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整,药代及药
19、动影响因素复杂多样：药物分子量、分布容积、血浆蛋白结合率、筛过系数、室间转运速率常数和药物代谢途径(经肾脏清除的比例)、超滤率等。药物分子量越小、血浆蛋白结合率越低，则血液透析和血液滤过时清除越多；若药物筛过系数低，则血液透析和血液滤过时清除较少,两性霉素B含脂制剂：蛋白结合率高，不需调整剂量。氟康唑：蛋白结合率低，血液透析和血液滤过时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。伊曲康唑：蛋白结合率99%，血液透析不影响静脉或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但-环糊精可以经血液透析清除，故血液透析时伊曲康唑给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除-环糊精。伏立康唑:主要在肝脏代谢，不需调整剂量。卡泊芬净:主要在肝脏代谢，不需调整剂量。,CVVH、CVVHD及CVVHDF时抗真菌药物剂量调整,注：CVVH、CVVHD及CVVHDF时，置换液、透析液均为1L/h,推荐意见10：接受血液净化的重症患者进行抗真菌治疗时，应根据药物的清除率来调整药物剂量。(D级),华西医院2008年9月价格价 格 比 较,Thank You!,
