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1、炎症性肠病的诊治进展,湘雅三医院消化内科 王晓艳 教授,Case 1,ID/CC:A 21-year-old male presents with abdominal pain for 3 years.HPI:He also complain of diarrhea,fistula,weight loss,stricture and was admitted to hospital for 7 times.One year before he was diagnosed as Crohns Disease(A2,L3,B2p).PE:VS:fever(T:38.3),thin and pale
2、(secondary to anemia);Heart and lung are normal;abdomen soft with right lower quadrant tenderness,visible peristalsis;Perianal fistula.Labs:ESR and CRP elevated.Blood routing,LFT,SPS are normal.Imaging:Colonoscope examination:Crohns Disease?Pathological examination:chronic inflamation in mucose and
3、submucosa.,Case 1,Colonoscope examination,Case 1,CTE imagining,Record of management:1 year agao,5-ASA(1 year)and corticosteroids(2 Mon.)were used,which can relieve the symptom.While after withdraw corticosteroids,the fever and abdominal pain became worse.4 months ago,IFX and azathioprine were used f
4、or the patient,and his symptoms had been relieved for 15 days to 20 days after IFX injection,then all the symptom will be worsen.Now he found the visible peristalsis occasionally,and the fistula havent be improved.,Question:Whats the further treatment for this patient?Can we draw a conclusion that t
5、he fistula hasnt response to IFX?And how to cure the fistula?Can we use IFX every 2-3 weeks after IFX inducing treatment?If it can be done,could the patient get better effect after giving IFX every 2-3 weeks.,主要内容,概 述,炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD)：病因不清的慢性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC)和
6、克罗恩（Crohns disease,CD)。,Increasing number of IBD Cases from 1989-2007,UC,CD,临床表现：腹泻、腹痛、便血、里急后重，全身及肠外表现结肠镜：直肠开始向上，弥漫分布，连续病变粘膜活检：病变主要累及粘膜层及粘膜下层,溃疡性结肠炎（UC）,UC的临床诊断,诊断要点：腹泻、便血6周，结肠镜检查发现至少一项特征性改变（粘膜易脆、点状出血、弥漫性炎性溃疡）钡餐检查发现同样征象。活检标本有特征性改变。排除表其他原因：结肠CD、缺血性肠病、放射性肠炎慢性血吸虫、阿米巴等拟诊+排除其他原因+肠粘膜活检或手术切除标本病理学检查有典型表现，可确
7、诊评估肠外表现及并发症：关节、皮肤、眼和肝脏等,UC的临床分型,1）初发型：指无既往史、首次发作。2）慢性复发型：发作与缓解期交替出现。3）慢性持续型：症状持续存在，间以症状加重的急性发作。4）急性爆发型：症状严重，每日血便10次以上，办全身中毒症状，可有中毒性巨结肠、穿孔及脓毒血症。,UC的病变范围,溃疡性结肠炎病变范围,分类 分布 结肠镜下所见炎性病变累及最大范围 E1 直肠 局限于直肠，未达乙状结肠 E2 左半结肠 累及左半结肠（脾曲以远）E3 广泛结肠 广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠,严重度S0S1S2S3,临床缓解轻度中度重度,定义无症状粪便4次/天（有/无血），无症状，炎症标记如E
8、SR正常粪便4次/天，伴轻度全身中毒症状血性粪便6次/天，心率90次/分，T37.5，Hb10.5g%，ESR30mm/h,蒙特利尔UC严重度分级,UC的活动性,评估溃疡性结肠炎活动性的改良的Mayo评分系统,注：a每位受试者作为自身对照，从而评价排便次数的异常程度；b每日出血评分代表表1天中最严重出血情况；c医师总体评价包括3项标准：受试者对于腹部不适的回馈、总体幸福感以及其他表现，如体检发现和受试者表现状态；评分2分且无单个分项评分1分为；临床缓解，35分为轻度活动，610分为中度活动，1112分为重度活动；有效定义为评分相对于基线值的降幅30%及3分，而且便血的分项评分降幅1分或该分项评
9、分为0分或1分,UC的活动性的严重程度,UC的Southerland疾病活动指数评分（DAI）,病情分期,症状缓解：总分2分，轻度活动期：3-5分 中度活动期：6-10分，重度活动期：11-12分,慢性活动性或顽固性UC指诱导或维持缓解治疗失败。糖皮质激素抵抗泼尼松龙足量（0.75mg/kgd）4周不缓解 糖皮质激素依赖泼尼松龙减量至10mg/d即无法控制发作（用药3月不能减至10 mg/d以下）或停药后3月复发者 免疫抑制剂抵抗适量的AZA（22.5mg/kgd）或6-MP（0.751mg/kgd），至少3月仍活跃或复发。缓解粪便3次/日，无便血、急迫，内镜黏膜炎症静止 顽固性远段结肠炎，应
10、用68周，症状持续口服与局部激素,名词术语的定义,活动性远段UC：A，美沙拉秦局部应用1g/d联合口服2-4g/d，为轻、中度病例有效的一线治疗（A级）。B，局部激素治疗逊于美沙拉秦（A级）。C，口服美沙拉秦与局部美沙拉秦和激素无改善者，应口服泼尼松龙40mg/d（A级）。,UC的处理原则与方案,重度UC：A，静脉激素可给氢化可的松400mg/d或甲基泼尼松龙60mg/d，给药时间超过710天者并无益处（B级），更大剂量激素不增加疗效（A级）。B，皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危险性（B级）。C，如有中毒性巨结肠证据应立即转外科治疗，有病情恶化应立即手术。D，强化治疗三天，若粪便每天8次以上，
11、C反应蛋白45mg/L，85%的患者需要手术（B级）。E，最初3天治疗无改善，可考虑结肠切除或静脉应用环孢素2mg/kg/d诱导缓解（B级）。,UC,重度或暴发型,入院、支持治疗、水盐平衡、抗生素、输血,停用5-ASA、静脉甲强龙或氢化可的松,57天改善,口服类固醇并渐减,拯救治疗IFX or 环孢素24mg/kg*d,改善,继续口服不超过6个月并过度为AZA或6-MP,结肠切除,评估,是,否,按轻中度治疗,每日评估便次、便血、体征、,T、Hb、WBC、Plt、CRP,是,否,否,是,重症或暴发型UC的处理,UC的自然史与外科手术指征,首次发作UC约10%手术25年UC30%手术手术指针：1）
12、绝对指征：大出血、穿孔、癌变及高度疑癌变者2）相对指征：1）积极内科治疗无效的重度UC，伴中毒性巨结肠、静脉用药无效者；内科治疗疗效欠佳和（或）药物不良反应已严重影响生存质量者,临床表现：腹痛、腹泻、瘘管、腹部肿块、肛门 病变，全身及肠外表现结肠镜：节段性、非对称性粘膜炎症、纵行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等，跳跃式分布粘膜活检：穿壁性炎症,克罗恩病（CD),CD的临床诊断,CD缺乏诊断的金标准，诊断需要结合临床表现、内镜、影像学和病理组织学进行综合分析并随访观察。,腹泻、腹痛、体重减轻是克罗恩病的常见症状。如伴肠外表现或（及）肛周病变高度疑为本病。肛周脓肿和肛周瘘管可为
13、少部分CD患者的首诊表现，应予注意。,克罗恩病的诊断标准,表4 世界卫生组织推荐的克罗恩病诊断标准,注：具有1、2、3者为疑诊；再加上4、5、6三者之一可确诊；具备第 4 项者，只要加上1、2、3三者之二亦可确诊；a应用现代技术CT或磁共振肠道显像检查多可清楚显示全壁炎而不必仅局限于发现狭窄,临床类型：推荐按蒙特利尔CD表型分类法进行分型,*L4可与L1至L3同时存在；*B1随时间推移可发展为B2或B3；*p为肛周病变，可与B1至B3同时存在；,疾病评估,CD活动性的严重程度,Best CDAI 计算法,注：CDAI：克罗恩病活动指数；a血细胞比容正常值按国人标准；总分=各项分值之和，CDAI
14、450分为重度,CD的肠外表现及并发症,关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿。肠梗阻 腹腔脓肿 急性穿孔 大出血 癌变,与CD鉴别最困难的疾病是肠结核。肠道白塞病（Bechets disease,BD）系统表现不典型者鉴别亦会相当困难。,对结肠炎症性肠病一时难以区分UC与CD，即仅有结肠病变，但内镜及活检缺乏UC或CD的特征，临床可诊断为IBD类型待定（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）。而未定型结肠炎（indeterminate colitis，IC）指结肠切除术后病理检查仍然无法区分UC和CD者8。
15、,鉴别诊断,CD的治疗,治疗有效,缓 解,深度缓解,症状改善,无症状、实验室指标正常,生活质量,住院率,无需手术,内镜下正常组织学缓解,治疗目标,临床指标,预后转归,CD的治疗,轻度,中度,重度,氨基水杨酸（结肠型）/美沙拉嗪（末端回肠及回结肠型）/布地奈德（回肠末端、回盲部及升结肠者）,首选激素,无效/依赖时,免疫抑制剂：AZA/6-MP/MTX,无效/依赖时,生物制剂：IFX,全身作用激素：注射/口服，IFX,手术治疗，综合治疗,根据疾病活动严重程度及对治疗反应选择治疗方案,轻度活动性CD的治疗氨基水杨酸类制剂：SASP或5-ASA制剂可用于结肠型，美沙拉秦可用于末段回肠型和回结肠型。布地
16、奈德：病变局限在回肠末段、回盲部或升结肠者，可选布地奈德。对上述治疗无效的轻度活动性CD病人视为中度活动性CD，按中度活动性CD处理。,中度活动性CD的治疗 糖皮质激素是治疗的首选。激素无效或激素依赖时加用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤。英夫利西用于激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者，或不能耐受上述药物治疗者,重度活动性CD的治疗 确定是否存在并发症：强调通过细致检查尽早发现并作相应处理。全身作用糖皮质激素：口服或静脉给药，剂量为相当泼尼松0.751mg/kg/d。英夫利西：可在激素无效时应用，亦可一开始就应用。手术治疗：激素治疗无效者可考虑手术治疗。手术指征和手术时机的掌握应从治疗开始就与外科
17、医师密切配合共同商讨。,根据对病情预后估计制定治疗方案（降阶治疗或加速升阶治疗）,目前较为认同的预测病情难以控制高危因素包括：合并肛周病变、广泛性病变（累计病变累及肠段100cm）、食管胃十二指肠病变、发病年龄轻、首次发病即需要激素治疗等。考虑予早期积极治疗：对于有2个或以上高危因素的患者；从已往治疗经过看，接受过激素治疗而复发频繁（一般指每年2次复发）者。所谓早期积极治疗主要包括两种选择：一是糖皮质激素联合免疫抑制剂（硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤）；或是直接予英夫利西（单独用或与AZA联用）。,上阶梯VS下阶梯治疗的比较,DHaens G et al.Lancet.2008;371:660667.
18、,应用糖皮质激素或生物制剂诱导缓解的CD病人往往需要继续长期使用药物，以维持撤离激素的临床缓解。糖皮质激素不应用于维持缓解。氨基水杨酸制剂对激素诱导缓解后维持缓解的疗效未确定。硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤：AZA最常用 英夫利西：使用IFX诱导缓解后应以IFX维持治疗免疫抑制剂维持治疗期间复发者，改用IFX诱导缓解并继以英夫利西维持治疗。,药物诱导缓解后的维持治疗,激素的应用：泼尼松0.751mg/Kg/d（其他类型全身作用糖皮质激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算），再增大剂量对提高疗效不会有多大帮助，反会增加不良反应。达到症状完全缓解开始逐步减量，快速减量会导致早期复发。,治疗药物的使用方法,免
19、疫抑制剂：AZA的目标剂量：欧洲共识意见推荐范围是1.52.5mg/Kg/d。对此，我国尚未有共识。有认为，对于亚裔人种，剂量宜偏小，如1mg/Kg/d。推荐一个适合国人的目标剂量范围亟待研究解决。使用AZA维持撤离激素缓解有效的病人，疗程不少于4年。严密监测AZA的不良反应。TPMT基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高，但敏感性低（尤其在汉人）。,英夫利西单抗：英夫利西使用方法为5mg/kg、静脉滴注，在第0、2、6周给予作为诱导缓解；随后每隔8周给予相同剂量作长程维持治疗。维持治疗期间复发者，查找原因，如为剂量不足可增加剂量或缩短给药间隔时间；如为抗体产生可换用阿达木（目前我国未批准）。注意
20、事项：禁忌症和不良反应详见本学会于2011年制定的英夫利西单抗治疗克罗恩病的推荐方案（中华消化杂志 2011；31（12）：822-824）。,Corticosteroid-Free CR at Week 26,Mucosal Healing at Week 26,Colombel JF et al.N Engl J Med.2010;362:1383-1395,AZA+placebo,IFX+placebo,IFX+AZA,IFX治疗CD的临床疗效,SONIC Study,Clinical Remission at Week 54,Fistula Response at Week 54,Pl
21、acebo,Infliximab,Sands BE,et al.N Engl J Med.2004;350:876-885.Hanauer SB,et al.Lancet.2002;359:1541-1549.,IFX促进粘膜愈合和瘘管闭合,ACCENT I and ACCENT II,Fistula Response,Complete Response,尽管相当部分CD病人最终难以避免手术治疗，但术后复发率高，CD的治疗仍以内科治疗为主。因此，内科医师应在CD治疗全过程中慎重评估手术的价值和风险，并与外科医师密切配合，力求在最合适的时间施行最有效的手术。,外科手术治疗及术后复发的预防,肠梗阻
22、：由纤维狭窄所致的肠梗阻视病变部位和范围行肠段切除术或狭窄成形术。短段狭窄肠管（一般指4cm）可行内镜下球囊扩张术。炎症性狭窄引起的梗阻如药物治疗无效可考虑手术治疗。,腹腔脓肿：先行经皮脓肿引流及抗感染，必要时再行手术处理病变肠段。,外科手术时机：需要手术的CD病人往往存在营养不良、合并感染，部分患者长期使用糖皮质激素，因而存在巨大手术风险。内科医师对此应有足够认识，以避免盲目的无效治疗而贻误手术时机、增加手术风险。而围手术期的处理十分重要。,回结肠切除术后早期复发的高危因素包括：吸烟、肛周病变、穿透性疾病行为及有肠切除术史等。必须戒烟。美沙拉秦、硫嘌呤类药物及咪唑类抗生素对预防内镜及临床复发有一定疗效。初步报道英夫利西对预防术后内镜复发有效。比较一致的意见是：对有术后早期复发的高危因素病人宜尽早（术后2周）予积极干预；术后半年及1年、之后定期行肠镜复查，根据内镜复发与否及程度给予或调整药物治疗。,术后复发的预防,Thank you！,
