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1、天然药物的肾毒性及诊治,时大夫,前言,根据1952年2000年国内期刊对1000余篇报道共约3079例中药不良反应，引起药物反应（ADR）的中药有：单味药115种，单味中药制剂（主要是注射剂）41种、中药复方（含中西药物复方）142种。不良反应临床类型包括：变态反应、神经系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、血液系统、内分泌系统、成瘾性等。3079例中，由于药物中毒（含药物剂量过大、长期用药及严重过敏反应）致死390例，占12.67%。其中引起肾损害228例，占7.4%；228例中死亡103例，占中药ADR例数的3.34%。,2、引起肾病损害的天然药物种类,21单味中药（1）植物药：
2、雷公藤、昆明山海棠、马兜铃、木通防已、厚朴、苦丁茶、马桑果、益母草、鬼臼、冬虫夏草、棉酚、苍耳子、苦楝皮、天花粉、牵牛子、金樱根、土贝母、土荆芥、巴豆、芦荟、使君子、铁脚威灵仙、大枫子、野芋头、喜树、蓖麻子、黎辣根、蔓乌头、柴胡、山豆根、蜡梅根、泽泻、侧柏叶、望江南子、及己、常山、偏方泡制黑豆、川芎蛋偏方、鸦胆子、马桑根、细辛、芜花、罂粟壳、三七、土三七等44种。（2）动物药：鱼胆、全蝎、蜈蚣粉、斑蝥、红娘子、蟾蜍、麝香、海马等8种。（3）矿物药：朱砂（硫化汞）、雄黄（硫化砷）、砒石（氧化砷及硫化砷）、水银（汞）、密陀僧（铅粉）、硼砂（四硼酸钠）等6种。文献介绍三类天然药物如内服过量或长期服用
3、可引起肾损害。其中文献报道引起急性肾衰竭的单味天然药物有：马兜铃及马兜铃科植物木通（主要是关木通）、防已（粉防已、木防已及马兜铃科植物广防已、异叶马兜铃根）、雷公藤、土三七、草乌、山豆根、苍耳子、云南白药中毒、硼砂、雄黄、胆矾、生鱼胆、红娘子、斑蝥、猪苦胆。,22中药传统方剂中药传统方剂用于内服或复方外用，它的不良反应包括副作用、过敏反应、中毒反应，引起肾脏损害与复方药物的毒性反应有关。其中包括：甘草干姜汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、芍药甘草汤、沉香化滞丸等可引起水肿、小便不利；牛黄清心丸、牛黄解毒丸、天王补心丹、柏子养心丸、朱砂安神丸、再造丸、人参再造丸、大活络丹、局方至宝丹、紫雪丹、苏合香丸、冠心
4、苏合丸、十香返生丹、磁朱丸、妙灵丹、小儿保元丹、回生救急散、小儿百寿丹、至宝锭、牛黄镇惊丸、琥珀抱龙丸、牛黄清扫散、六神丸等等，可引起腰背酸痛、尿频、尿急、尿痛、血尿症状，此为朱砂蓄积，导致汞中毒的结果；云南白药中毒，可引起腰背痛、面色苍白、浮肿、少尿、无尿、血尿、蛋白尿、颗粒管型，血尿素氮及肌酐增高，甚至发生急性肾衰竭而死亡。龙胆泻肝丸（内含关木通）频繁或多年间断小量服用后，出现肾功能受损发生急性或慢性马兜铃酸肾病，在半年或数年后逐渐从氮质血症进入终末期肾衰竭。内服含关木通的妇科分清丸后发生型肾小管酸中毒及Fonconi综合征。四虫散加味引起水肿及肾损害。,23中药复方外用的不良反应主要见于
5、含砷化物的外用中成药后，经皮肤或粘膜吸收而引起砷中毒性肾损害，如三品一条枪及枯痔散等。24中西药制剂中西药制剂是利用现代制剂方法将中药和西药配制一起的方剂，其剂型有片剂、丸剂、胶囊剂、膏剂、冲剂、酊剂、栓剂、糖浆剂、注射剂等、如含有扑热息痛制剂的速效伤风胶囊、感冒清片、感冒清胶囊、复方感冒灵片、速效感冒片可导致全身过敏反应及肾损害。,3、中草药肾损害的诊断,31用药史特别是有大剂量用药史，必要时查对原有用药处方或中成药说明书，可能发现其中具有肾毒性的药物。中草药引起的肾损害临床表现可多样化，但主要表现为急性肾小管损伤/坏死（ATD/ATN）或慢性间质性肾炎（CIN）。早期发现泌尿系损害的临床表
6、现是早期诊断药物性肾损害的线索。如少尿或无尿、蛋白尿和管型尿、血尿、不明原因的水肿、高血压、肾功能减退，在用药过程中原有肾脏病出现不符合病情的肾功能减退等。,32实验室和其他辅助检查,天然药物引起的肾损害，多数是经肾活检证实的，但未能普遍应用。尿检查可发现红细胞（主要呈均一型红细胞）、白细胞、蛋白、管型等。血液化学检查可有BUN、Scr升高。研究表明天然药物肾损害病人的蛋白尿为肾小管性蛋白尿。并以低分子量蛋白（LMWP）升高为主。包括：2-微球蛋白（2-MG）、视黄醇结合蛋白（RBP）、半胱氨酸蛋酶抑制剂C、Clare细胞蛋白（CC16）、1-微球蛋白（1-MG）及尿N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（N
7、AG）、溶菌酶等。在疾病的初始阶段，以尿2-MG、CC16和RBP升高最为敏感和可靠。在肾小管损害初期无尿中NAG及白蛋白和血Scr的升高，这些尿LMWP的升高是可逆的，表明肾小球功能障碍尚处于起始阶段。当肾小管进一步受害，除尿中LMWP明显升高外，尿NAG、白蛋白均升高，当血清肌酐及尿蛋白升高时则表明此时肾脏损害很难逆转。此外，与其他轻度或严重的肾小球性蛋白尿病人相比，天然药物肾损害病人尿中LMWP/白蛋白浓度比率要高得多。国内外文献报告AAN还可以引起肾小管酸中毒及Fonconi综合征，实验室检查有其相应的表现。,33对诊断难以明确的病例，可行肾活检34药物特异性淋巴细胞转化试验（LST）
8、辅助诊断致病药物国内外皆有报道LST有助于明确抗菌药物性急性过敏性间质性肾炎（D-AIN）的致病药物的诊断。而LST原理是在体外培养中应用药物的特异性抗原，以刺激患者致敏的淋巴细胞导致转化，依据淋巴细胞对药物抗原应答水平的高低，以鉴别是否对此药物过敏，LST具有很高的特异性，罕有假阳性，但阴性结果尚不能排除对某种药物过敏的可能性。LST也无助于药物中毒的诊断。一般刺激指数2.0为阳性，1.9为阴性。LST是否可用于单味中草药肾损害的诊断值得探讨。,4、天然药物肾损害的防治,41目前国内外文献报道天然药物引起肾损害的原因有：（1）药物使用不当：大或/及超剂量用药，长期反复用药，药物滥用；（2）用
9、药前病人原有肾脏病或肾功能受损害情况，或机体特殊反应状态下引起肾损害或原有肾损害的加重；（3）由于中药所含毒素或活性物质导致肾间质、肾小管损伤或坏死，急性肾衰竭；（4）中药导致全身过敏反应，从而引起急性过敏性间质性肾炎；（5）原因不明。前述中药引起严重肾损害多数属于中药毒性反应范畴，即药物所引起机体的严重功能紊乱或组织病理变化，呈一种严重的不良反应。除个别敏感体质外，绝大多数为药量过大或用药时间过长所致。是在违背了中医用药原则与合理用药的情况下发生的，这也是在对中药进行分析评价时要予以注意的，中药与西药一样都有一个用药合理与不合理的问题。,42对中药肾损害防治原则包括：,（1）坚持合理用药，切
10、忌滥用药物，慎用或忌用有肾损害的中草药，对原已有肾衰竭的病人更是如此；（2）严格控制药物用量，应指出中药的剂量多依据传统的经验，其有效量、最大耐受量、最小致死量、安全范围、治疗指数等不完全清楚，在历代本草学文献中不少无毒性记载的药物也可引起毒性反应。如木通本草文献为无毒之品，近年报道即使服用较小剂量10g后即中毒造成肾脏损伤，不少中医书籍介绍的剂量为3g15g；（3）注意个体体质，年龄、性别、种族的差异，适当调整剂量；（4）应按中医治病的辨证论治原则应用中草药，要既了解中药的有效性又了解其安全性，注意其毒性成分，才真是真正认识了一个药物，确保用药患者的安全性；（5）由于存在中药应用上的“中药无
11、害论，无毒论”旧时观念，从而长期用药，超剂量用药较为普遍并由此引起药物不良反应或药物中毒，应提高中药出现不良反应的认识；（6）中药泡制煎法要合理，要得当；（7）药检医政部门要加强对药材，制剂质量的管理，杜绝伪劣药材及江湖伪医。许多慢性肾脏病人求医心切，听信偏方、秘方治疗后，反而使原有病情加重导致尿毒症，我们在临床工作中已屡见不鲜；,（8）用药期间应密切注意肾功能受损的监测，如尿常规、尿酶和肾功能等改变，争取早期诊断；（9）一旦发现中药肾损害，应及时停药去除病因，对轻型反应及时停药后采取综合治疗措施，保肾及支持疗法后，可使肾损害停止发展而趋于痊愈。发生ARF时，可行透析治疗。目前认为，对AAN目
12、前尚无特效治疗方法，故这种向不可逆病变方向的转换还难以阻止，且不论剂量大小均发展为慢性病变。（10）注意中药钾离子含量对终末期尿毒症患者的影响。文献介绍对肾内科常用方剂12个中30味中药钾含量测定结果，平均K+含量为4.15mg/g，实脾饮含K+639.30mg/剂，二陈汤K+含量最低为60.0mg/剂，对终末期肾衰竭少尿患者，服用大量中药，增加K+负荷，则极易诱发致命高钾血症，此时可能被误认为中药毒性反应。此外文献报道及本文资料分析表明，在导致肾损害的44种单味植物药中，苦味药13味，辛味药7味，苦、辛12味，辛、苦味药占72.72%，可见辛、苦味药是致肾损害中草药的主要药味。天然药物同西药
13、或其他药物一样，具有“是药三分毒”的副面作用。马兜铃属植物木通（关木通）等具有明显的肾毒性，但马兜铃属植物如马兜铃的干燥果实马兜铃，马兜铃干燥茎叶天仙藤及马兜铃干燥根青木香、土青木香就具有多种药理作用，如镇痛、抗炎、抗菌、升高白细胞、祛痰、抗生育活性作用，对抗子宫、支气管平滑肌痉挛作用，血管扩张降压作用及增强吞噬细胞活性作用等。还有报告表明应用木通科植物五叶木通及三叶木通有显著利尿作用而毒性最小。因此，不能笼统地说：“含马兜铃酸的草药应该休矣！”。,结束语,我国是生产、应用中药的大国，世界很多国家越来越重视对天然药物与传统药物的研究，然而，由于中草药的毒性成分十分复杂，其在人体内的变化多端，毒性仍不甚明了，目前对一些中草药中毒，无论中医还是西医尚未找到特效的治疗药物，只能对症处理。对其发病机理，诊断、治疗等许多问题，仍需医药界进一步深入探讨。注：本文不是对天然药物的否定，只有进一步加强对天然药物的认识，才能让其更好的发展，让天然药物发挥最大的作用，推进祖国医学的发展。,
