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1、肺豚鼠耳炎诺卡菌病一例及文献复习袁竞I唐大春2鄢洁3戴曦3I泸州市人民医院，检验科(四川泸州646000)；2泸县人民医院，呼吸内科(四川泸州646000)；3西南医科大学附属医院，呼吸与危重症医学科(四川泸州646000)摘要目的：通过病例总结及结合文献复习，总结肺豚鼠耳炎诺卡菌病的临床特征和诊治要点。方法：(1)对我院明确诊断的1例肺豚鼠耳炎诺卡菌病患者临床资料进行回顾分析，(2)检索最新国内外文献分析总结肺诺卡菌病临床特征及诊治要点。结果：诺卡菌病发病率近年呈升高趋势，死亡率高，存在多种感染方式，影像学表现缺乏特异性，分子生物学鉴定技术对于确诊本病具有重要意义。结论：诺卡菌广泛存在于自然
2、环境中，可引起机会性感染，本文的归纳总结有助于提高对本病的认识和处理水平。关键词诺卡菌；豚鼠耳炎诺卡菌；肺诺卡菌病；感染AcaseofpulmonarynocardiosisandliteraturereviewYUANJing1TANGDa-chun2YANJie3DAlXi3A,Departmentoflaboratory,LuzhoupeoplesHospital(Luzhou646000,Sichuan);2DepartmentofRespiratoryMedicine,peoplesHospitalofLuxianCounty(Luzhou646000,Sichuan);3Depar
3、tmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity(Luzhou646000,Sichuan)AbstractObjective:Tosummarizetheclinicalfeaturesandmainpointsofdiagnosisandtreatmentofpulmonaryguineapigotitisnocardiathroughcasesummaryandliteraturereview.Methods:(1)Toretrospectivelyanalyz
4、etheclinicaldataofapatientwithpulmonaryguineapigotitisnocardiosisdiagnosedinourhospital,(2)Toretrievethelatestliteraturetoanalyzeandsummarizetheclinicalfeatures,diagnosisandtreatmentofpulmonarynocardiosis.Results:Theincidenceofnocardiosishasbeenincreasinginrecentyears,themortalityrateishigh,thereare
5、variousinfectionmodes,andtheimagingmanifestationslackspecificity.Molecularbiologicalidentificationtechnologyisofgreatsignificanceforthediagnosis.Conclusion:Nocardiawidelyexistsinthenaturalenvironmentandcancauseopportunisticinfections.Thesummaryofthispaperwillhelptoimprovetheunderstandingandtreatment
6、ofthisdisease.KeywordsNocardia;guineapigotitisnocardia;pulmonarynocardiosis;infection前言诺卡菌广泛存在于自然环境中，可引起机会性感染疾病。由于发病率较低,近年来，我国有少量病例报道文献。本文将我院收治的1例豚鼠耳炎诺卡菌肺部感染患者的诊治经过作病例报道，并结合国内外文献复习，总结诺卡菌肺部感染的临床特征及诊治要点。1 .病例摘要患者47岁男性，因“咳嗽、咳痰40+年，活动后呼吸困难4年，加重伴发热15天”入院。患者40+年前开始反复出现受凉后咳嗽咳痰，痰液为白色泡沫痰或黄绿色脓痰，4年前感活动后呼吸困难，呈进
7、行性加重，曾于院外诊断“慢性阻塞性肺疾病”，未进一步治疗。15天前，患者受凉后咳嗽、咳痰及呼吸困难加重，咯较多黄色脓痰，痰中带血丝，最高体温39.5C,伴畏寒寒战，全身酸痛乏力。于当地县医院就诊，予以哌拉西林舒巴坦钠+左氧氟沙星治疗7天，病情无明显改善转入我院。既往史“乙型病毒性肝炎力0+年，未治疗。入院查体：神清，精神差，急性病容，体温376C,呼吸26次min,心率114次min,血压13890mmHg,浅表淋巴结未扪及，桶状胸，双肺闻及干湿啰音。白细胞总数29.46*109L,中性粒细胞总数26.69*109ZL,中性粒细胞率90.6%,降钙素原1.39ngml,肝肾功能正常，总蛋白56
8、.6gL,白蛋白30.5gL,多次痰抗酸染色查抗酸杆菌（），干扰素释放试验（），痰涂片查真菌（），内毒素和D葡聚糖检测、GM试验均（）。胸部CT提示双肺多发支气管囊柱状扩张、粘液栓；双肺片状、斑点状、结节影，部分片状影内多发小空洞形成;双肺小叶间隔增厚；纵膈多发淋巴结显示，部分增大（图1A）。入院诊断：肺炎，支气管扩张伴感染，慢性乙型肝炎。予以头抱哌酮舒巴坦钠+莫西沙星及对症支持治疗。治疗后患者仍持续高热，波动于38.4-39.4C之间，症状无缓解。血培养回示（一）,痰培养确诊豚鼠耳炎诺卡菌。调整抗生素方案为比阿培南+依替米星+复方磺胺甲嗯陛，治疗10天后患者症状缓解，体温下降至正常，复查胸部
9、CT(图1B)感染病灶有吸收，但因经济原因放弃继续治疗。2 .文献复习2.1. 诺卡菌概述诺卡菌(NoCaMia)是细菌界-放线菌门-放线菌纲-放线菌目-棒状杆菌亚目-诺卡菌科-诺卡菌属，自然界中广泛存在的腐生型需氧G+杆菌，1888年在病牛体内首次发现，根据DNA测序结果，现公认土壤、水域、腐烂植被、有机尘埃、动物粪便等环境中分布的诺卡菌超过119种，其中约54种具有临床意义。诺卡菌属的生物学分类研究仍在进展。基于抗菌药物敏感性的差异，Wallace根据药敏实验将诺卡菌属分为6型；BrownElliott将诺卡菌属分为9类，分别是星形诺卡菌复合体(N.asteroidescomplex)、脓
10、肿诺卡菌(N.abscessus)、短链/少食物诺卡菌复合体(Mbrevicatena/paucivorans,包括短链诺卡菌、少食诺卡菌)，新星诺卡菌复合体(N.no,acomplex,包括非洲诺卡菌、新星诺卡菌)，南非诺卡菌复合体(N.Iransvalensiscomplexy,鼻疽诺卡菌(N.fircinica),星形诺卡菌(N.asteroides,不同于星形诺卡菌复合体，该类诺卡菌对氨茉西林敏感)，巴西/假巴西诺卡菌(Mbrasiliensis/pseudobrasiliensis)以及豚鼠诺卡菌复合体(N.Otitidiscaviarumcomplex)0目前PCR测序、随机扩增D
11、NA、焦磷酸DNA测序、反向点杂交、基因测序、多位点序列分析、核糖体分型鉴定、质谱分析等分子生物学技术已能将诺卡菌准确鉴定到种。2.2. 诺卡菌病诊治进展2.2.1 临床特征诺卡菌病发病率较低，死亡率高。由于人口增长、免疫功能紊乱和免疫缺陷患者(尤其艾滋病传播)增加，诺卡菌病患者呈逐年升高趋势。诺卡菌病呈散发，全世界各国都有零星病例报道，其中美国、印度、墨西哥报告病例数量最多，美国每年报告500-1000例患者，澳大利亚和欧洲每年报道约数百例患者。诺卡菌病发病年龄集中在30-60岁，男性发病率高于女性,没有地域限制，无人际间传染，偶有发生于院内免疫缺陷患者人群的爆发报道。我国1980年首次报道
12、诺卡菌病，但目前病例报道总体较少，可能与临床认识水平和检测条件限制有关。普遍存在的环境细菌，诺卡菌通常表现为机会性感染，人畜共患。该病的发生与患者免疫力密切相关，免疫功能低下患者具有较高感染风险，包括自身免疫性疾病、淋巴瘤、恶性肿瘤、HIV感染、实体器官（尤其肺移植患者）或异体造血干细胞移植术后以及长期接受类固醇或免疫抑制药物治疗的患者亿幻，多中心数据提示HIV患者诺卡菌病感染率为3.4-16.7%，但是仍有超过1/3诺卡菌病患者具有相对正常免疫功能。中国一项研究认为诺卡菌感染更易发生在糖尿病、高血压、冠心病、COPD支气管扩张以及肾病综合症患者中。诺卡菌感染人体的途径主要有以下三种：（1）.
13、经呼吸道吸入导致肺诺卡菌病,表现为肺炎、肺脓肿、肺空洞性病变等；（2）.免疫功能低下患者，诺卡菌可经血液播散至肺外器官组织，导致播散型诺卡菌病；（3）.经皮肤外伤接触感染，表现为局限性皮肤蜂窝组织炎、局部皮肤溃疡/浅表脓肿，类似金葡菌感染表现；部分患者表现为下肢缓慢无痛性进展出现肿胀、皮下结节、畸形等，类似真菌感染表现。这类感染常发生于免疫功能正常宿主（助。诺卡菌在人体细胞中通过产生过氧化氢酶和超氧化物歧化酶来逃避宿主免疫反应，抑制吞噬体-溶酶体融合,降低巨噬细胞内酸性磷酸酶水平，同时能在宿主体内分泌毒素和溶血素吸入是细菌暴露的主要途径，肺诺卡菌病是最常见的感染形式。其临床表现无特异性，可见咳
14、嗽、咳脓痰、咯血、胸痛及发热、盗汗、消瘦、疲劳乏力、食欲下降等感染相关症状母，发热+呼吸系统感染症状最为常见）。肺诺卡菌病严重时通过感染扩散累及心包、纵膈导致相应器官组织脓肿形成，偶见慢性肉芽肿或炎性肿块。相当一部分患者进展为血液播散性诺卡菌病，出现角膜、脾脏、心脏瓣膜、肝脏等器官受累，这类患者死亡率明显升高（%约30%肺诺卡菌病患者病变累及胸膜导致胸腔积液（渗出液，量不等）、脓胸，偶见侵犯胸壁形成瘦道“4）。中枢神经系统是肺诺卡菌病最常见的肺外累及器官（高达44%）,患者可出现头痛、癫痫、意识障碍、共济失调、恶心呕吐等表现（，由于其较高发病率，对于严重肺诺卡菌病，尤其免疫低下患者，出现任何神
15、经系统症状均应考虑中枢神经系统影像学检查。值得注意的是，诺卡菌病可仅发生于中枢神经系统而不伴有肺诺卡菌病（。肺诺卡菌病胸部影像学表现呈多样性，常见局灶或多肺叶多灶性浸润影、斑片影、索条影，可伴有似结核样空洞、大疱形成，也可见结节/肿块样病变以及纵膈淋巴结肿大。在影像特征上需与真菌感染（曲霉菌、隐球菌、毛霉菌等）、放线菌病、分枝杆菌病（包括结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌）以及肺恶性肿瘤相鉴别电9）。诺卡菌病病理改变无特性，以化脓性炎为主，并可以演变为肉芽肿性炎，肺诺卡菌病肺组织呈典型感染性疾病改变：肺泡间隔纤维增生、炎细胞浸润以大量中性粒细胞为主，局部大小不等脓肿形成。对于结节/肿块样影像学表现的
16、病灶病理活检的意义最大，也可行活检组织培养。肺诺卡菌病病理表现应与肺结核相鉴别，两者都可变现为肉芽肿性炎，菌体抗酸染色均可为阳性，但在特殊染色下菌体形态有差异，且肺结核常伴有凝固性坏死（团；与常见细菌感染引起的肺脓肿鉴别，病理检查无优势。2.2.2 诊断和治疗及时准确的诊断诺卡菌感染对于患者诊治和预后最为关键。肺诺卡菌病临床表现和影像学、病理学检查没有特异性，也缺乏确切的流行病学特征，微生物实验室检查的阳性结果是确诊诺卡氏病的唯一依据（胤。传统鉴定方法包括革兰氏染色、改良抗酸染色、生化试验以及细菌培养。诺卡菌HE染色呈G+性，有特征性的分枝/串珠样丝状形态，需与放线菌鉴别（僧。但通常HE染色组
17、织标本中很少发现菌团。采用弱抗酸染色可镜下观察到多分枝的粉红色菌体。抗酸染色下，诺卡菌菌体较多细丝状长分枝，结核杆菌则呈细长稍弯曲的单条杆状，退行性变时呈颗粒状（，刀。诺卡菌生长速度慢，将痰液标本接种与血平板上孵育至少48h肉眼可见菌落生长，临床上怀疑诺卡菌感染时应延长培养时间至4周（，富含酵母的培养基或Thayer-martin培养基等选择培养基可提高阳性率。菌落干燥，呈白/黄色，形态多样（光滑、颗粒状、不规则形、褶皱样），菌落表面有粉状或天鹅绒样气生菌丝体（2。），菌丝呈直角分枝，常有次级分枝）。根据诺卡菌生理特性进行的生化反应鉴定方法繁琐且灵敏度低，这些测试对于某些类群诺卡菌没有鉴定意义
18、（K22）。分子生物学技术能准确鉴定诺卡菌并分类到种。基于PCR技术的基因测序方法可以检测临床标本中的细菌16SrRNA序列内5,端606bp区域、hsp65基因序列、SeCAI基因特定的468bp区域、gyrB基因序列以及rpoB基因序列，但需要注意的是，有些诺卡菌基因存在多拷贝现象或对于部分少见诺卡菌种，使用单一基因序列检测存在局限性，不能准确鉴定出菌种间的差异性，导致鉴定结果错误（23）。针对这一不足发展的诺卡氏菌多位点序列分析（MLSA）分子鉴定方法，是将上述5个基因测序结果按3/4/5组合方式串联，能削弱单个基因序列中有差异的等位基因的影响，鉴定结果准确率高达98.5%。24）。基质
19、辅助激光解吸电离-时间飞行质谱技术（MALDl-ToFMS）能准确鉴定诺卡菌。该技术将标本质谱图谱与数据库中提取的质谱图谱进行比对，从而完成生物物种鉴定,但是对于数据库的完善和更新对于诺卡菌这类一直刷新分类研究的菌种仍有一定限制性（25）。对培养和分子技术检测结果的判定是值得注意的问题。有文献认为无论免疫状况，从呼吸道或其他器官病灶分离出诺卡菌均应认定为感染，不能视为污染或定植。但诺卡菌分布广泛，不能完全排除实验室污染可能,并且在支气管扩张、囊性纤维化以及患有呼吸道非结核分支杆菌感染的老年女性体内，检测到诺卡菌定植的情况而不能判定为感染），对于免疫功能正常的患者，应结合临床症状和检查予以谨慎解
20、释。诺卡菌基因组大小在600万-100O万碱基对之间，不同菌种之间存在明显异质性和对抗菌药物敏感的差异性，明确鉴定菌株和耐药性对治疗效果影响极大（26）。诺卡菌对甲氧茉咤磺胺甲恶理、利奈哇胺几乎均敏感，联合用药时应考虑阿米卡星、亚胺培南和三代头抱，治疗方案的调整应基于抗生素药敏实验结果（27）o我国常见诺卡菌对甲氧芾咤磺胺甲恶理、利奈哩胺、阿米卡星、亚胺培南、妥布霉素、头胞曲松和头泡喙月亏的敏感率分别是100.0%、100.0%、92.9%、75.0%、67.9%、67.9%和64.3%,而环丙沙星和克拉霉素的耐药率高达71.4%（2%另一项针对我国32株诺卡菌的耐药研究亦报道，分离菌株对甲氧
21、茉咤磺胺甲恶唾、利奈喋胺、阿米卡星、亚胺培南、美罗培南的敏感性高于85%,对四环素、经典抗结核药普遍耐药，大于70%菌株对大环内酯类和万古霉素耐药（29）。但也有研究报道分离菌株42%比例对甲氧茉咤磺胺甲恶哇耐药小）。在本例病例中培养出的豚鼠耳炎诺卡菌，该菌能水解黄喋吟和次黄喋吟，对P-内酰胺类抗生素（包括亚胺培南）耐药，对磺胺类、氨基糖甘类、唾诺酮类敏感（3。）。在经验性治疗中，总体原则是单药治疗适用于原发性皮肤诺卡菌病或轻微的诺卡菌感染，严重诺卡菌病建议至少两药的多药联合治疗方案。甲氧茉咤磺胺甲恶喋首选用于初始治疗和实体器官移植的诺卡菌感染预防用药）。对大多数病例来说初始治疗就需要联合用药
22、，常用的联合方式有甲氧茉咤磺胺甲恶噪联合阿米卡星、甲氧茉喔磺胺甲恶哇联合亚胺培南、亚胺培南联合头泡噬肠、阿米卡星联合头泡嘎后等。6-12个月的治疗时间适用于大多数感染情况，中枢神经系统受累患者建议选用血脑屏障渗透性好的药物(甲氧苇咤磺胺甲恶睫、头抱曲松)，这类患者以及免疫抑制患者疗程至少12个月，部分永久性免疫抑制患者需考虑持续二级预防用药肺诺卡菌病较为少见，豚鼠耳炎诺卡菌感染相对罕见。对于存在免疫抑制的肺部感染患者，或经验性抗生素疗效差时应怀疑肺诺卡菌病，加强与实验室沟通，采取积极检测方法识别临床标本，及时调整治疗方案)。参考文献1. Y.E.Tan,S.C.Chen,C.L.Hallida
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