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1、,慢性乙型肝炎防治的若干问题及进展,感染性疾病科 马燕妮,家人或朋友有乙型肝炎，一起吃饭可以传染吗？,什么是乙型肝炎？,乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起以肝脏损害为主的传染病。临床表现：乏力、纳差、厌油腻食物、肝功能异常，部分病例黄疸。,黄疸及肝病面容,蜘 蛛 痣,肝 掌,大量腹水,一、病原学,乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在
2、细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰)期较长，很难从体内彻底清除。,HBV已发现有AI 9个基因型，我国大多数慢性乙型肝炎患者是在新生儿或婴幼儿时期感染，易引起对 HBV 抗原的免疫耐受，治疗效果相对较差，易发展成肝硬化和（或）肝癌。我国流行的乙型肝炎病毒基因型与欧美国家也不同，主要为 C 型、B 型和 B/C 混合型感染。HBV基因型和疾病进展和干扰素治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HB
3、eAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌；并且HBeAg阳性患者对干扰素治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型。,二、流行病学,HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾经感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。,2009年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约20
4、00万例。,三、传播途径,HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播,科学界曾拿猩猩做过一个有名的试验:让猩猩吞下几大桶含有大量乙肝病毒的鲜血，猩猩没有感染。从而证明乙肝病毒不会通过消化系统传播。,由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。母婴传播主要发生在围生(产)期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎
5、免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。,HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫（蚊子等）传播。,四、预防,（一）乙型肝炎疫苗预防（二）切断传播途经,（一）乙型肝炎疫苗预防,接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触
6、血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。,单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，剂量应100 IU，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断
7、母婴传播的效果。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年。,(二)切断传播途经,大力推广安全注射(包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准防护（Standard Precaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采
8、用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。,对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。,(三)意外暴露后预防,在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：1血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个月内复查。2主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10 mIU/mL或抗-
9、HBs水平不详，应立即注射HBIG 200400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗(20mg)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20 mg)。,五、临床诊断,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（一）慢性乙型肝炎（二）乙型肝炎肝硬化（三）携带者,（一）慢性乙型肝炎1HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检
10、查有肝炎病变。2HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。,（二）乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发
11、症。2失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期,（三）携带者1慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。2非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数（HAI）4或根据其他的半定量计分系
12、统判定病变轻微。,六、实验室检查,（一）生物化学检查1血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。2血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升 1倍正常值上限（ULN），可 10ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。,4凝血酶原时间（PT）及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PT
13、A进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良。5胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。6甲胎蛋白（AFP）AFP明显升高主要见于HCC，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。,（二）HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎
14、疫苗者；HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换；HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG,只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,大三阳小三阳,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,急性肝炎早期，传染性强,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,急性或
15、慢性现症感染，传染性强。,“大三阳”,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,有无传染性应结合HBV DNA检测结果,“小三阳”,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,有过HBV感染，目前有无传染性应结合HBV DNA结果,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,HBV感染的恢复期，有免疫力，无传染性,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,注射疫苗后；遥远的过去有过HBV感染,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg
16、抗-HBe 抗-HBc,窗口期，抗-HBs即将出现；HBV感染已过,七、病理学诊断,慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及
17、肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G14）、纤维化程度的分期（S14）。,八、治疗的总体目标,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,九、抗病毒治疗的适应证,一般适应证包括：(1)HBeAg 阳性者，HBV DNA 105拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA 104拷贝/
18、m l（相当于2000 IU/mL）；(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；(3)ALT 2 ULN，但肝组织学显示炎症坏死G2，或纤维化S2。,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：（1）对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要
19、时给予抗病毒治疗。,十、抗病毒治疗具体方案1.干扰素2.核苷（酸）类似物,（一）干扰素a治疗我国已批准普通干扰素a（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素a（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。,有研究认为，普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效。国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素a-2a（PegIFN-a2a）治疗(87%为亚洲人)48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%。,有下列因素者常可取得较好的疗效：（1）治疗前ALT水平较高；（2）HBV DNA 2108 拷贝ml；（3）女性；（4）病程短；（5）非母婴传播；（6）肝
20、组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；（7）对治疗的依从性好；（8）无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。,干扰素的不良反应及其处理：1流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-a，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 0.75109/L和（或）血小板 50109/L，应降低IFN-剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L和（或）血小板 30109/L，则应停药
21、。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。,3精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-a，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。5其他少见的不良反应 包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和
22、间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。,干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 51 mmol/L（特别是以间接胆红素为主者。）,（二）核苷（酸）类似物治疗目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。1.拉米夫定（lamivudine，LAM）国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV
23、DNA水平;不良反应发生率低；随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)60,72,7。2.阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化，每日1次口服10mg。,3、替比夫定（telbivudine，LdT）一项为期2年的全球多中心临床试验表明，HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、耐药发生率为5.
24、0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。4、恩替卡韦(entecavir,ETV)一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者。,十一、抗病毒治疗推荐意见,(一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、
25、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷(酸)类似物治疗(-2)。对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。,(二)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1普通IFN-a 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3聚乙
26、二醇IFN-a 2b 1.01.5g/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4 拉米夫定100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。5阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。6恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7.替比夫定600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。,(三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程
27、宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。1普通IFN-a 剂量用法同前，疗程至少1年。2聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前，疗程至少1年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,(四)失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。,1、与慢性乙肝患者一起用餐，可以被传染乙肝吗？2、“乙肝二对半”中那项是保护性抗体？3、慢性乙肝预防措施？4、干扰素的不良反应？5、慢性乙肝的治疗关键是什么？,问题：,谢谢！,
