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1、2023/9/10,1,抗结核药品常见不良反应及处理 宋国杰,2023/9/10,2,结核病需要多种抗结核药品联合使用，不间断用药半年以上，在治疗过程中病人可能出现各种不同程度的不良反应，而影响结核病的防治。因此，在结核病治疗中要全面了解并注意观察可能出现的不良反应，及时处理，可使病人坚持完成治疗，避免发生严重的后果。,2023/9/10,3,某地对19932001年登记的初治涂阳肺结核患者2 058例中出现药品不良反应380例（18.5%），因药品不良反应中断治疗者44例,占出现药品不良反应病例的11.6,为未出现药品不良反应病例中断治疗者的3.1倍，其中肝损害是病人中断治疗的主要因素。,2
2、023/9/10,4,有报告2000年至2005年住院肺结核病例924例中,抗结核药品不良反应者302例(32.7),以肝损害、位听神经损害、血液学异常及胃肠反应为主(82.1)，因药品不良反应致终止治疗率14.6。一般抗结核药品引发肝损害多发生在治疗的最初2个月，如重视不够，处理不当可导致严重后果。因此，要掌握每个抗结核药品的不良反应表现，以便早期发现，及时处理，使结核病的治疗能顺利进行。,2023/9/10,5,内容 一、常见不良反应的种类和药品 二、常见不良反应的处理原则 三、常见不良反应的处理程序和方法 四、常见不良反应的预防,2023/9/10,6,一、常见不良反应的种类和药品,(一
3、)我国“药品不良反应”的定义国家食品药品监督管理局2004年3月4日颁布药品不良反应监测与管理办法药品不良反应定义为：合格药品在正常用法、用量下，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,2023/9/10,7,对药品不良反应的认定须满足以下三个要素：一是药品必须合格、使用假冒伪劣药品及其他不合格药品出现的反应，不属于药品不良反应的范畴；二是用药必须符合药品说明书明示的规定，在正常的使用范围内。任何非正常的、不合理的及超大剂量的经验用药、没有根据的所谓“个体化给药”不是药品不良反应，不在药品不良反应的评价之列；三是出现了与用药目的无关的或意外的有害反应，具有非预期性和有害性。,2023/9/1
4、0,8,（二）抗结核药品不良反应常见的种类 1、胃肠道反应：Pto、PAS、PZA、EMB、RFP 2、肝损害：Pto、PZA、PAS、RFP、INH、EMB、FQs 3、血液系：RFP、FQs、Pto 4、关节肌肉：PZA、FQs 5、外周神经炎：CS、INH、FQs 6、肾损害：Sm、Km、Cm、RFP 7、视神经炎：EMB、Pto,2023/9/10,9,8、过敏反应：Sm、PAS、RFP等等 9、耳毒性和前庭功能障碍：Sm、Km、Cm 10、惊厥：CS、INH、FQs 11、精神症状：CS、INH、FQs、Pto 12、甲状腺功能紊乱：PAS、Pto 13、电介质紊乱：Cm、Km、Sm
5、 14、其它：变态反应皮疹、过敏性休克、药物热、溶血性贫血、嗜酸性粒细胞增多症等,2023/9/10,10,（三）常见抗结核药物的不良反应 1、INH：肝损害、过敏反应、颠痫、周围神经炎 2、RFP：胃肠反应、肝损害、过敏反应、WbcBpc 3、PZA：肝损害、胃肠反应、高尿酸血症、关节疼、过敏反应 4、EMB：视神经损害、胃肠反应、过敏反应、肝损害少见,2023/9/10,11,5、Lfx：胃肠反应、头晕、失眠、过敏反应、颠痫、Wbc、肝损害少见 6、Sm：过敏反应、听神经平衡神经的损害、肾损害 7、PAS：胃肠反应、肝损害、过敏反应 8、Pto：胃肠反应、肝损害多见、精神神经症状 9、Am
6、：与Sm相似，易头晕、耳聋 10、Cm：与氨基糖苷类相似，可引起底血钾,2023/9/10,12,二、常见不良反应的处理原则（一）认真对待和监测抗结核药品引起的不良反应是防止或避免严重不良反应的最好预防，因此要做到早期发现，及时诊治。（二）如果药品不良反应轻微，未引起肝肾功能、血尿常规、听力等异常，可采取对症措施，在继续抗结核治疗的同时密切观察并检测不良反应，必要时可予药品辅助治疗或由专科医生适当调整剂量或 治疗方案等；但要严格掌握由于药品引发不良反应所致的更换抗结核药品或中断治疗的指征。,2023/9/10,13,（三）严重不良反应：如高热、皮疹、皮肤黄染、听力改变、尿少或颠痫等应立即就诊，
7、并同时停用所有抗结核药品，住院治疗，必要时请专科医生会诊共同救治。（四）对婴幼儿语言叙述不清者，一般不予乙胺丁醇和氨基糖苷类药物，对小于18岁者，FQs 类慎用（如用，要根据病情需要和患者家长书面签字同意）。,2023/9/10,14,三、常见不良反应的处理程序与方法（一）恶心、呕吐：恶心、呕吐是抗结核药品引起常见的胃肠反应，很少需要停止抗结核药品的继续治疗。1、轻微的恶心、呕吐，肝功能正常，可采取改变服药方法，如改变饭后服用（RFP不能改）继续观察。2、恶心、呕吐加重或不可控制者，应排除高颅压、监测肝功能，如肝功能正常，可根据实际情况，在不影响疗效情况下适当调整可疑药品剂量，给予对症治疗，注
8、意水盐平衡。,2023/9/10,15,3、如怀疑有胃炎、溃疡或呕血时，应立即停用抗结核药品，询问患者有无呕吐咖啡色胃内容物或柏油便（黑色），查体有无贫血貌、腹部压疼点，并查血常规和潜血，如潜血轻度阳性，可门诊采取治疗措施，观察呕血和便潜血情况，必要时住院治疗。（二）腹泻：腹泻也是抗结核药品的不良反应之一。1、首先考虑消化道器质性病变、菌群失调、消化不良及感染性疾病的可能，应查便常规、潜血、细菌学检查等并治疗。2、如便检查正常，可疑药品常见有利福类或PAS，可暂停相关药品对症治疗、据情输液，待腹泻缓解以后，可调整所用药品剂型、用药途径和给药方法（如RFP改RFT饭后服用，每周两次；口服PAS改
9、静脉缓慢滴注等）。,2023/9/10,16,（三）肝损害：轻微肝损害是严重肝损害的早期表现，因此尽早发现有关症状，特别是强化期患者出现可疑症状时要随时检测肝功能，必要时可增加检测频率，同时注意对高危人群的检测。还要排除其他非抗结核药物引起的肝损害，详细追问病史、用药史，搞清肝损害的原因，解决诱因。处理方法 1、轻微肝损害：单项ALT80U/L，加强保肝治疗的同时，排除肝脏基础疾病、感冒或其他致肝损害的药品，密切监测肝功能。2、如ALT80U/L，胆红素也同时升高则停用引起肝损害的可疑药品如PZA、RFP（后者引起肝损害的几率较前者小，多见RFP过敏所致），增加静脉保肝药如还原谷胱甘肽，口服硫
10、普罗宁片和茵枝黄口服液等，休息，忌油腻食物，57天复查肝功能。,2023/9/10,17,3、如仍无改善或好转不明显，则停用所有易引起肝损害的药品，继续保肝治疗，必要时住院治疗。4、如ALT200U/L，停用所有抗结核药品，积极保肝治疗。5、由抗结核药品过敏所致的全身变态反应，可同时伴随肝损害，此时应暂停所有抗结核药品，给短期适量激素加静脉保肝药治疗，保肝药可选择：还原谷胱甘肽、强力宁或同时口服双环醇等治疗。,2023/9/10,18,6、在结核病较重，病情不允许停用抗结核药时，已发生抗结核药品所致肝损害，应住院治疗。可在强有力的保肝治疗和密切监测肝功能的同时继续用引起肝损害相对小的抗结核药品
11、，也可采取局部给药治疗，如结核性胸膜炎胸腔内给药。7、在抗结核治疗期间，ALT和AST正常，而总胆红素、直接胆红素和间接胆红素略有升高（正常值的上界2倍），但又未出现显性黄疸时（多见于应用保肝药特别是联苯双酯掩盖了ALT的升高，实际已发生肝损害的假象），密切观察下给予干预治疗如加用茵枝黄口服液等；如总胆红素、直接胆红素和间接胆红素继续升高，,2023/9/10,19,则停用引起肝损害较大的抗结核药品如：Pto、PZA、PAS、RFP等，仍密切观察35天，如出现显性黄疸时，停用所有抗结核药品，给予积极保肝和祛黄治疗，可选择：还原谷胱甘肽和/或强力宁静脉点滴及中药祛黄治疗；如出现低蛋白血症、低血糖
12、、凝血因子减少、酶胆分离、腹水，则提示肝损害达到严重程度，会危机生命，应积极救治，除卧床休息、停用所有药品、保肝外，同时给以静脉补充白蛋白，促肝细胞生长素等相应支持治疗。,2023/9/10,20,8、肝衰竭（1）定义：肝衰竭是多种因素引起的严重肝损害，导致其合成、排毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症侯群。具体定义为以下客观检查或及临床表现中具备两条。ALT200U/L。胆红素每天上升17mol/L。凝血酶原活动度40%。病人极度乏力厌食呕吐肝赃进行性缩小，黄疸进行性加深。出现腹水、浮肿、出血倾向。发病10天内出现精神
13、症状。肝性脑病，肝肾功能衰竭。,2023/9/10,21,暴发性肝功能衰竭是由多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害，既往无肝病史，且在病后8周内出现肝性脑病的综合症。起病急，进展快，病死率高。抗结核药品引起暴发性肝功能衰竭极少见，但应早期诊断、早期治疗可降低死亡率，同时要了解其处理原则，预防其发生。目前国内治疗多采用内科综合治疗，包括支持治疗、抑制肝细胞坏死和促进肝细胞再生、去除病因等等。,2023/9/10,22,（2）出血的防治：血小板低者可输血小板悬液。凝血酶原时间明显延长者可给予鲜血浆或凝血酶原复合物。常规给予维生素K。如有消化道出血者，可给予H2受体拮抗剂或质子抑制剂。一旦出现
14、DIC，按DIC治疗。（3）血制品的应用：鲜血浆及蛋白均有扩容、改善微循环，提高胶体渗透压，防止脑水肿及腹水形成，还有一定促肝细胞再生作用。血浆还有补充凝血因子、调理素和补体功能，每周2-3次，效果较好。,2023/9/10,23,（4）人工肝支持系统：人工肝的目的是清除体内有毒物质，为肝细胞再生创造条件及争取时间。目前常用的有血液透析、血浆交换、血液灌流。生物人工肝即生物反应器的临床研究进展较好，目前只属于试验性治疗工具。,2023/9/10,24,9、待肝功能恢复正常后，根据抗结核药品的作用机理和代谢途径，逐步试加安全并适合患者的药品，组成新的有效方案，并定期复查肝功能。对可疑引起严重过敏
15、的药品不建议再试。10、在出现药物性肝损害时，对难于恢复的肝损害要注意排除有无同时正在合并其他肝炎如丙肝的可能性等。11、掌握常用保肝药品作用机理、不良反应及注意事项，因此，需严格按照药品说明书的规定方法、剂量有目的的应用，特别 要熟悉这些药品的不良反应及禁忌症等。,2023/9/10,25,（四）肾损害 在服抗结核药品前应常规检查肾功能和尿常规，这两项检查指标正常可用抗结核药品，口服一、二线抗结核药品（不包括注射用氨基糖苷和卷曲霉素）一般情况下极少引起肾功能损害，除非对RFP的严重过敏反应。其临床表现：消化系统症状出现较早，如厌食、恶心、呕吐、严重者消化道出血，少尿（少于400ML/日）等；
16、化验检查：蛋白尿、管型和血尿，尿素氮和肌酐上升等严重者出现肾功能衰竭。,2023/9/10,26,处理原则：1、立即停用可疑引起肾损害的药品如氨基糖苷类、卷曲霉素或利福平。同时排除其他引起肾损害的原因（如糖尿病、脱水、充血性心衰、尿道梗阻、泌尿系感染，其它药品等）。2、给予适量补液，加速体内残余药品的排泄，要注意出入量的平衡。3、在随后的抗结核治疗中，要密切观察肾功能和尿常规。避免再次应用对肾损害的药品。,2023/9/10,27,4、肾功能损害严重者如：出现少尿、全身水肿、恶心、呕吐等症状者，应立即住院治疗。监测血中尿素氮、肌酐水平，对尿常规及尿沉渣进行分析，并采取相应对症治疗措施。5、对正
17、在应用的抗结核药品中虽对肾功能无损害，但主要经过肾排泄的药品如EMP、FQs应适当减量。6、饮食注意每日进食优质（动物）蛋白，尽可能不食植物蛋白（如豆浆）。,2023/9/10,28,五、血液系统异常 利福类、氟喹诺酮类、氨基糖苷等均可以引起外周血白细胞、血小板减少，但发生率较底，轻者为多数，临床可无症状,或有乏力、皮下出血点，停药后可很快恢复；个别重者白细胞、血小板可很低，如抢救不及时也可导致死亡。,2023/9/10,29,处理方法 1、白细胞大于 3.0109/L、血小板正常，可在应用口服升白药（利血生、沙酐醇等）的同时，继续原方案治疗，但需密切观察血常规变化。2、白细胞在2.0109/
18、L 3.0109/L，血小板较前明显降低（如降至50109/L 70109/L）应谨慎小心，立即停用利福类、氟喹诺酮类药物，给予生白药、维生素等辅助治疗，密切观察，必要时调整方案。3、白细胞2.0109/L以下，血小板降至30109/L 以下，则病情严重，暂停所有抗结核药物，卧床休息，防止内脏出血，给静脉升白药，重组人粒细胞集落刺激因子（惠尔血）治疗，必要时骨髓穿刺检查排除有无合并血液系统疾病。,2023/9/10,30,六、过敏反应 各种抗结核药品均可引起不同程度的变态反应。不同药品、不同体质、临床表现各异。轻者为不同类型的皮疹，重者为药物热、急性溶血或过敏性休克等。严重者特别是老年人可很快
19、导致死亡。因此，严重者不能观察！应立即救治。临床处理 1、轻者（仅有局限性皮疹）采取对症、抗过敏治疗（扑尔敏、苯海拉明等），避免吃引起过敏性的食品（如水产品）。观察12天未见好转，有皮疹增多趋 势则应停可疑药品。一般在停用致敏药品后，症状和体症逐惭消失。,2023/9/10,31,2、重者，过敏性休克、疱性皮炎、血小板严重减少、药物热等，应立即建立静脉通道、停用所有药品，补液同时应用糖皮质激素抗过敏，必要时应用肾上腺素、输液促进药品排泄等住院抢救治疗。3、重新开始化疗时，一定要待皮疹完全消退后，各脏器功能恢复正常，再逐一试药。应从产生不良反应可能性小的药品或该病人未曾使用过的药品开始小剂量加起
20、，在密切观察下逐一增加。怀疑RFP引起的过敏反应恢复后，不建议再试用RFP，避免再次引起严重不良反应的发生。,2023/9/10,32,七、低血钾症 血钾水平低于正常（3.5mmol/L）时的临床表现。持续的呕吐和腹泻是低血钾症的常见病因，常与低镁相关。一些抗结核药品特别是氨基糖苷类和卷曲霉素（临床上后者更常见），会导致肾流失过多的钾和镁。早期发现均可治愈，不影响抗结核药品的继续使用。处理方法 1、轻度低血钾症时临床症状和体征不明显或有心慌、乏力，血钾3.33.5mmol/L时可给予门冬氨酸钾镁预防性治疗。寻找病因密切监测。2、血钾低于3.3mmol/L时，口服氯化钾无效时静脉补钾（必要时适当
21、补镁）或住院治疗。同时针对病因治疗。继续监测血钾。,2023/9/10,33,八、神经系统损害（一）视神经损害：乙胺丁醇引起球后视神经炎，可能与用药后锌、钙离子排泄过多有关。早期表现有眼睛不适、异物感、疲劳、视物模糊、疼痛、畏光、流泪等，继而发生视力下降或视野缺损、视野缩小、红绿色盲；失明罕见。处理方法：服乙胺丁醇者应注意早期全程监测，发现视力改变及时停药，可用大剂量维生素B类、烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗。一般及时停用乙胺丁醇后症状可好转，如出现有关症状，不予重视，易造成不可逆的病变。,2023/9/10,34,（二）听神经损害：耳蜗损害先兆表现有耳饱满感、耳鸣、头晕等，也可无先兆，高频
22、听力往往先减退至消失，继以耳聋。前庭损害主要表现眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步态不稳等。有药物过敏史、家族史者要特别注意，孕妇和儿童禁用氨基糖苷类药品。处理方法 1、早期发现：由于耳毒性多为不可逆的，因此用药前应给患者交代清楚可能出现的症状，告知医生，及时采取措施，避免自行观察而延误。2、轻者仅有耳鸣症状，可调整用药方法和剂量，如耳鸣症状无改善或有进展，则停用氨基糖苷类药品，给积极治疗，一般给多种维生素、氨基酸、ATP、辅酶A、细胞色素C等。3、如用氨基糖苷类后出现听力下降或“耳背”，则不需观察，立即停药，给以积极治疗。,2023/9/10,35,(三）外周神经炎：临床表现四肢末端感觉麻木，严
23、重可出现刺疼，常为双侧对称。当患者出现症状时，还应考虑抗结核药物以外的其他原因（如维生素缺乏、HIV、甲状腺机能减退和糖尿病）。处理方法 用维生素B6（100200mg/日）和多种维生素及对症治疗，可适当减少INH用量或停用。,2023/9/10,36,（四）中枢神经损害：由于个体差异、药物剂量、基础疾病等的影响不同，其临床表现各异。可见有诱发癫痫发作和头疼、头晕、失眠、记忆力下降。临床处理 1、诱发癫痫发作：保护患者身体、头部和舌头，避免意外发生；观察病人直至癫痫发作停止住院治疗；根据病情需要适当减少INH用量，给予抗癫痫药至结核病治疗结束。如癫痫持续大发作，静脉给予抗癫痫药，暂停INH、C
24、S、FQs的使用，保护气道、吸氧等 2、头疼、头晕、失眠、记忆力下降：轻者对症治疗如维生素B族、安定等，在不影响治疗的情况下，可减量观察35天，若无好转停用可疑药品INH、CS、FQs,2023/9/10,37,九、精神异常（一）抑郁症：临床症状包括睡眠习惯的改变，对惯常活动失去兴趣，内疚的情绪，活力降低，注意力不集中，食欲减退，精神活动迟缓（动作和思维缓慢），自杀念头。如果患者表现明显的行为或情绪改变以至影响日常活动，应进行抑郁症评估。临床处理 1、通过患者与家属咨询，提供特别心理治疗，重点是消除产生压力的因素。2、在精神科医生的指导下，停用相关药品（CS、Pto等），给以治疗。同时注意排除
25、引起抑郁症的其他病因，如甲状腺问题。,2023/9/10,38,（二）精神症状：精神症状是指人格分裂或对事实感知缺失的一组症状。患者出现幻觉或错觉的倾向。精神症状的原因可能与潜在的精神错乱、抗结核药物治疗以及其他药品治疗有关。临床处理 首先评价患者有无幻觉？有无难以理解的想法和言论？有无异常的行为习惯？如有应住院治疗，停用CS、Pto、INH、FQs等药物，请精神科医生会诊，指导用药。密切观察，以保护患者和他人的安全。,2023/9/10,39,十、甲状腺机能减退 我国少有报道，甲状腺机能减退的早期临床症状多不典型，易忽略，国外有报道，应重视。血清中促甲状腺激素 高于10mU/L可诊断。主要多
26、见联合应用 Pto和PAS。临床处理 甲状腺机能减退可以用左旋甲状腺替代治疗，同时监测甲状腺功能，抗结核药品可以继续应用，患者完成疗程，停用抗结核药品后甲状腺功能可自行恢复。,2023/9/10,40,十一、关节痛和肌肉痛 FQs影响儿童软骨发育，引起骨关节损害，儿童尽可能避免使用。PZA影响尿酸排泄造成高尿酸血症，可出现痛风样关节痛和/或功能障碍。临床处理 出现关节、肌肉疼痛，检查血尿酸，由PZA引起高尿酸血症时首先调整饮食，不食用引起尿酸增高的食品。如仍高可给予丙璜舒或别嘌呤醇治疗，如仍不缓解，需停药。FQs引起的关节、肌肉疼痛，必要时应减量或停药,2023/9/10,41,四、不良反应的
27、预防（一）在抗结核治疗前，医生应向患者或家长介绍所用抗结核药品的不良反应表现，告知其出现不良反应要及时汇报给医生给以相应的处理。（二）基层医务人员特别是督导员要经过培训，了解抗结核药品的不良反应，及时转病人到上级医疗机构。,2023/9/10,42,（三）在治疗前医生应了解患者及其家族的药品过敏史，避免使用已知的引起严重不良反应的同类药品。同时了解患者肝肾功能、血尿常规及一般情况。（四）掌握抗结核药品不良反应的高危人群，在不影响疗效的前提下根据患者的体重、全身的营养状况等适当调整药品和其剂量，即高危人群抗结核治疗的个体化。,2023/9/10,43,(五）对于药品不良反应的高危人群，合理使用预
28、防性措施如对肝损害的高危人群给予保肝治疗，有肾损害者不用氨基糖苷类和卷曲霉素等。（六）避免与其他增加抗结核药品不良反应的药品联用，如抗结核药品同时和红霉素、乙酰氨基酚类药联用，防止增加肝毒性反应。,2023/9/10,44,（七）在停药处理不良反应，各脏器功能恢复正常后，重新开始化疗时，应从产生不良反应可能性最小的药品试起，在密切观察下逐一加药。可疑利福平过敏者避免使用利福平，以防止发生严重不良反应，所建立的新方案应除去可能引起严重不良反应的药品。,2023/9/10,45,（八）对高危人群监测肝肾功能、血尿常规等监测指标的密度要比非高危人群监测频率高。（九）医务人员应重视患者的主诉，医生及患
29、者（或家属应详细阅读各药品说明书）应主动配合进行监测药品不良反应。,2023/9/10,46,五、药品不良反应的评定标准,判断病人是否出现不良反应的评定标准：有明确记录的相关用药史、临床表现及实验室检查异常，与所用药品有关的因果关系、关联性评价、强度分级，按卫生部药品不良反应（ADRs）监测中心指定的原则和标准进行评判。出现ADRs后,再次使用同样药品又出现同样的症状者,视为“肯定”;未再使用者视为“很可能”,以此两项确定药品不良反应。,2023/9/10,47,诊断药品性肝炎应有以下依据：应用抗结核药品史；治疗前肝功能正常；有肝损害的症状及体征；血清学检查肝功能异常；除外其他原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎，以及是否同时使用其他可致药品性肝炎的非抗结核药品。临床上药品性肝炎的诊断多采用逐一排除法，慎用激惹法（再次药品攻击）。,2023/9/10,48,祝工作顺利 谢谢各位！,
