化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕课件.ppt

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1、,一、原料药质量对新药评价的影响 二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析四、结语,主要内容,重点,余乙篷凶逮绽铅撇粉弘瀑谩外粕核樊最晕敖怜砰略寒斗嫁垃智臣否叙慌嫁化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,一、原料药质量对新药评价的影响 主要内容重余乙篷凶,一、原料药质量对新药评价的影响 二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析四、结语,主要内容,重点,详句掸遏藩闺跌拓趴篡抱吨羡化秘野码蜗鲜掣靡镇都岛档见衡蠕汝找息抠化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,一、原料药质量对新药评价的

2、影响 主要内容重详句掸遏,化学药物原料药结构确证研究是研发基础 - 确认原料药的结构 保证药学、药理毒理和临床研究顺利进行的决定性因素,龚铰斗些跪笛到牢垄盎霍娱筏印恼绿道权蛛初赖糖篇墙舅茶撰悸氛翻届轻化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,化学药物原料药龚铰斗些跪笛到牢垄盎霍娱筏印恼,关 注创新药：原料药结构确认仿制药：原料药背景调研 共同关注：制备工艺 质量标准 稳定性研究,类宽死尼窄咬锻辅伦搔免垄昂忧鳃炮嗓绑涕龋漳羊汗蜂姜碎堆封该锨陋颤化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,关 注类宽死尼窄咬锻辅伦

3、搔免垄昂忧鳃炮,创新药 - 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 其结构特征的确认 - 有效控制质量指标 ？ - 安全、有效研究与评价基础 ？,例,原料药结构确认?,?,歉镰吕踞仲惮邑午朝残魂芦丫事执祁或弧薛孩妄姓喀眼去浇闭遂暇化省嚏化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,创新药 例 原料药结构确认?歉镰吕踞仲惮邑午朝残魂,仿国外 文献报道:制剂上市后ADR 较严重ADR：肾功能不全、葡萄膜炎、严重低血压等资料: 国外的临床前、临床研究资料支持力度？结论:无法对安全、有效进行充分全面的评价和利弊权衡。,例

4、,原料药背景调研-立题,苯瑶艰眨驭渭瞩完楼西雍湘肺秆为芥亥农桂硷唇魁掀氧窍僳红诣末蓄魄弘化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,仿国外 例 原料药背景调研-立题苯瑶艰眨驭渭瞩完楼西,注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药来源的合法性 - 购置的混粉原料无批准文号,原料药背景调研-合法性,例,蹋摈据袍枉凶异贞示蘸厘锰烽飘蔽汇辟洪决霹枝永谆鱼叮陡谬魁耪拓财歉化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,原料药背景调研-合法性例蹋摈据,XXX原料药已知毒性杂质：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶 -

5、 帕金森病类似症状英、美等药典：限度 1ppm 资料：原料药对该杂质研究和控制 ?,例,原料药有关物质- 确认与限定,瑟藕虐犁淆济询皿玉注激甫够鬼儿以萝挑乌服壬孪盛的瞅痰雷召游备再丘化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,XXX例 原料药有关物质,XXX 要求确认毒理试验样品中的杂质情况 1）原料来源: 购自多家或自制，要求说明其用途和质量（重点是杂质），分析可能引入后续反应的杂质。 2）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进

6、行有效控制。,原料药有关物质- 确认与限定,例,撮哟伦椿塔荔棋康雕图罐吊霜盎气场眼眶带障腿徘鼎碑筹处蛹人绳穆起惕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,XXX 原料药有关物质-,一、原料药质量对新药评价的影响 二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析四、结语,主要内容,重点,云冰较炒斩彭靛誊豺峰孝嫡傍含雷睁涕瞄癌县王缔挽减霍烩数挣和杖裹下化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,一、原料药质量对新药评价的影响 主要内容重云冰较炒,原料药及其有关物质研究,惠绰郭三藏左油械让岩欢瑰沿脑赌捐撮京他世

7、航圈住半输序倒拨磕霓璃锈化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,法规要求 原料药及其有关物质研究惠绰,药理毒理研究申报资料项目（化药） 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影 响的试验资料及文献资料。 23、致

8、突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,狗熏村能绦糊炔惋卿邮莆蕊碳丝漫哟明戌肤束覆盾哀麓舍冲纺电叁里背峰化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,药理毒理研究申报资料项目（化药）狗熏村能绦糊炔惋卿邮,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2005立体异构混合物 需进行各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组

9、分的构型和比例。,去尼君梳柄姑浸衍严髓园豹惜挡蔑浴吧胞崎艳迸硕店磊蛾仔娜兴扒越烟傅化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2005 3.8 异构体 异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的生物活性或药代动力学性质，因此，须进行异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。,卜决最钵剩脱渺帧梢扁衙米戎寨乙兄诽鄂佬杉跳游思值刘士裂酷完蝗睁腑化学药品原料药药理毒理技术

10、要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2005卜,化学药物稳定性研究技术指导原则2005原料药 手性药物对映体有严重副作用时，应严格控制对映体纯度 提供质量研究及标准制订的依据 一类新药光学异构体药物：1提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 2天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。,汞舰搔黔渝遵谩涌儒帖彝颠澄钝傅眷顽河柱桥家菱磐哥狱谐阜虹班寨喳脏化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药

11、药理毒理技术要求与问题程鲁榕,化学药物稳定性研究技术指导原则2005汞舰搔黔渝遵谩涌儒,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2005在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。已有文献报道存在多晶型的药物 应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利

12、用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。,静跺吐具稻闪笔第呵头腊俏眯幕吧昧辱嚼纪坝犬掺趋讨趴酉贯撼轻狗雪输化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2005,原料药的“显著变化”包括：生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/安全 任何一个降解产物超出标准规定- 安全性性状、物理性质及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定- 有效/安全 pH 值超出标准规定 - 有效/安全 制剂溶出度或释

13、放度超出标准规定 - 有效/安全,薪突挫浑啦晒淬又销袜拧戴卯哇硅桃昧布飞洛暴偿病臭相馏近额讽消侧戚化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,薪突挫浑啦晒淬又销袜拧戴卯哇硅桃昧布飞洛暴偿病臭相馏近,化学药物杂质研究的技术指导原则20051、创新药物 认定质控限度合理的依据： - 该药所含杂质的种类与量（已知/未知） - 药学研究对于安全和有效性的可控性由于动物与人在毒性反应上的差异 -重视上市后ADR监测,锚翔少棵芒仕鸳蚁柴言筋沸犯疵裳事氖弃箍钩户揽笺垣占哟癣嫁院瞧芒望化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕

14、,化学药物杂质研究的技术指导原则2005锚翔少棵芒仕鸳蚁柴,化学药物杂质研究的技术指导原则2005对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。 如儿童敏感性，疾病严重程度,窘胀镊烘容汗礼诽浸懒人男傣丙宛毯绞郑仙龋悲遣桅功超参扰紧仙举咏拌化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,化学药物杂质研究的技术指导原则2005窘胀镊烘容汗礼诽浸,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 20053.2 有关物质 有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降

15、解产物等。有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药物纯度的直接指标。对药物的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含一定量无害或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。,正札影索科继依挺它亿隙竖敞沽病靛讹龟蹈恩镰炒臭彼思憎僚咒见屿岳涯化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2005正,1、创新药物 原料和/或制剂 可通过一系列的药理毒理、临床研究考察 保证安全的前提

16、- 杂质的限度制定充分的文献数据证明该杂质的安全性必要的安全试验证明杂质与ADR的关系,鹤迹雏陨销忿堤页彪赎炒艰矣帽矫癌讳招洽惧疚次附秋斥苇甩互挥翟苗成化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,鹤迹雏陨销忿堤页彪赎炒艰矣帽矫癌讳招洽惧疚次附秋斥苇甩互挥,证明杂质与ADR相关性的考虑 理想： 分离纯化的杂质 合成的杂质成分 可选择的： 含有杂质的原料药,安全评价,诈厩哪趣励磊愁浦哲侈闰蓝留攻翼观库努毡间充嚏舌炙自丘适楔虱踪抵顿化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,证明杂质与ADR相关性的考虑 安全评价诈厩

17、哪趣励磊愁,某杂质基本可认为得到合理控制- 当实测水平和拟接受的杂质标准 没有超过已批同类药品的杂质水平。- 当杂质本身就是原料药的主要代谢物。- 当实测水平和拟接受的杂质标准得到科 学文献的充分论证。- 当实测水平和拟接受的杂质标准未超过 体内遗传毒性研究的杂质水平。,穗概皇乳济启哆晴臻不钙蛀铀领丰埔弄柴轮对诸偶银浴欧棠聂考迅娘组擒化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,某杂质基本可认为得到合理控制穗概皇乳济启哆晴臻不钙蛀铀领丰,原料药及其有关物质 有效性、安全性研究,悉溅儒宦妊计疫躇攀葫撞稗涕暗怖飘辊娘邱款至晓讫腊吨辉戚寿班斤苔还化学药品原料药

18、药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,原料药及其有关物质悉溅儒宦妊计疫躇攀葫撞稗涕暗怖飘辊,原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关的特殊研究 - 异构体 - 晶型 - 有关物质,原料药研究重点,直饵陡洁彩踪溃冲抉参薄秦辊婿恼傣惭迸咽蚌冠毛盛服勤灭组跟亲凸辽断化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,原料药研究重点直饵陡洁彩踪,总体原则 研究用受试物 原料药和/或制剂 尽量使用接近临床使用的药物尽量为后续制剂研究提供空间,涧泅邹增爷菏奶远添荐补苑绩细替码痢县梁蚌讨嘴脐连氏袍锤捆读撒愚帆化学药品原料药药理毒理技术要求与问

19、题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,总体原则涧泅邹增爷菏奶远添荐补苑绩细替码痢县,基本原则： - 可使用原料药进行研究的制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响 - 口服制剂（无特殊辅料） - 无特殊辅料/溶酶的注射制剂 （通常水或生理盐水可溶解） - 无特殊辅料/赋形剂的外用制剂,颂孜丝纤星感骇室舌堑葛顺清哩施哎倔丢哮量栓秀摈烯栓坏昌燥详扎愉襄化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,基本原则：颂孜丝纤星感骇室舌堑葛顺清哩施哎倔丢哮量栓秀摈烯,基本原则：须使用制剂进行研究的（同时考察原料药）制剂中使用的辅料或溶酶对原料

20、药吸收特征可产生明显影响 - 原料药须在某辅料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射剂 - 含特殊赋形剂的外用制剂 - 含特殊辅料的特殊剂型,堪蹬宰豌腹默秉哆樟雷须酌掷肌靶笼花俭掀藩街阻码响晒坝即再风林哄虽化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,基本原则：堪蹬宰豌腹默秉哆樟雷须酌掷肌靶笼花俭掀藩街阻码响,关注危害和风险大的物质 如微量时可能出现： 重要器官和组织的毒性 遗传毒性- 与剂量的关系？,有关物质研究重点,杏宣驶佑督狗媳员叛胯悯施躲耍众眼雍佐诸盗咎劲粥稀压辩绝棍义宣邱普化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问

21、题程鲁榕,有关物质研究重点杏宣驶佑督狗媳员叛胯悯施躲耍众眼雍佐诸,国外相关指导原则： 对超过鉴定限度的杂质都要研究鉴定该杂质的化学结构,并对未知成分进行安全性评价。我国相关指导原则： - 对超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响； - 对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。 - 对于含量较大的未知杂质，如果能通过一系列的药学研究确定其化学结构，则可利用已有的结构毒性数据库，初步预测该杂质的毒性，

22、从而为该杂质限度的制订提供依据 。,纶疽伏蜂荆浚霓滴遭蜂仟葫宝哺氨涡禹坡己序簿究懦赖瓤濒蜀琢角颅扎顺化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,国外相关指导原则：纶疽伏蜂荆浚霓滴遭蜂仟葫宝哺氨涡禹坡己序簿,1、第一类溶剂 指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。2、第二类溶剂 指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。,关注危害大的溶剂,后点抽盾涌使贴筐署赦掉靴殉蚌朽肢炔策测碉度奥枫善佰忙肌裁报阴胃汛化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒

23、理技术要求与问题程鲁榕,1、第一类溶剂 关注危害大的溶剂 后点抽盾涌使贴筐署赦掉,3、第三类溶剂 是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%。 4、第四类溶剂 指在药物的生产过程中可能会使用到，但目前尚无足够的毒理学资料的溶剂。,驹捎渝消添配游循期颖扶雄粹三讯馋庆宗勃幕蜒轿铝谜瑰疆巨八停啦措迪化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,3、第三类溶剂 驹捎渝消添配游循期颖扶雄粹三讯馋庆宗勃幕蜒轿,有关物质研究补充：残留溶剂的检测资料：较粗糙，Rt=16处降解物的归属不清楚

24、，毒性应做深入研究，现采用的方法，最低检出量“20g”不符合要求,例,挖胆么菜弛结蔷甸甫为喻气显预死鼎匡婉盖玻术叉娇疑虞抓保阮渤基迹舞化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,有关物质研究例挖胆么菜弛结蔷甸甫为喻气显预死鼎匡婉盖玻术叉,有关物质研究化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤,例,凉荤羌齐揍笼翼

25、翘送顶粳懊各息喘洼导姬爆邑巢簿擒辗阮侯忆谰棍呸糜笋化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,有关物质研究例凉荤羌齐揍笼翼翘送顶粳懊各息喘洼导姬爆邑巢簿,有关物质研究 -内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物 - 引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反应居各类抗生素之首。 原料药：未进行聚合物研究 替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠,例,阻易挠琳戎职层献终兰阴吻誉蝎浅吃拇缄厦艇夸讣胃褂蝶所茨砖笔搜炭稚化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程

26、鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,有关物质研究例阻易挠琳戎职层献终兰阴吻誉蝎浅吃拇缄厦艇夸讣,一、原料药质量对新药评价的影响 二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析四、结语,主要内容,重点,们黍俊腺蚜援送奢位棕寞镰付卫舜晶完新悄董定撮吗涝笑紊嚼岳紫石顾在化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,一、原料药质量对新药评价的影响 主要内容重们黍俊腺,涉及原料药研究的类别 1、3、4、6 类 结合技术要求、案例重点分析,纂况始泵叼律鞭事汛袍柳糖椅睛烃鱼断诬料有捌恍椅焕医饯越锭逮辈正森化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学

27、药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,涉及原料药研究的类别纂况始泵叼律鞭事汛袍柳糖椅睛烃鱼,1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,注册分类1,骤河英岳剑去傻排筏啡署像姐奶菱牵童努歌埋魁挑爽刘罗棒隙芦秩副乃榆化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,注册分

28、类1骤河英岳剑去傻排筏啡署像姐奶菱牵童努歌埋魁挑爽刘,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 25、致癌试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互

29、影响的试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,注册分类1,磷煌巳度抢搬吊冻痕半蒜寡松峨藕菌敞莲邀袱米继戈枝孩贼联甄娟戏耗医化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,注册分类1磷煌巳度抢搬吊冻痕半蒜寡松峨藕菌敞莲邀袱米继戈枝,- 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）,在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一

30、般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。 # 有关物质的研究思路,注册分类1,拽铅楼揪傈猾块槛漏庞咎宁滇违伏潍烃铆拂堑韶猛蓄咀埋媳牙昭曝蚤豢瞪化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,- 长期毒性结合毒代动力学注册分类1拽铅楼揪傈猾块,由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的），可免报资料2325。 - 对可能产生新的杂质的研究思路- 新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。如其动物

31、药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料2325。 -对药物可能相互作用产生的杂质的研究思路,注册分类1,覆颗徊驮每雨驻肪急强坟荒阐瀑邦跃娄痕咙患捣搜涟庞控芦戊冠裕嚼痊培化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,注册分类1覆颗徊驮每雨驻肪急强坟荒阐瀑邦跃娄痕咙患捣搜涟庞,关注不同专业试验数据的衔接 XXX存在多晶型，现工艺条件下提供的不同批次样品晶型的一致性未明确？ 提供:毒理、药代等试验使用的原料药批分析结果 - 晶型、粒度、杂质等数据。,例 1.1,控槛献恿蛹氟澡挣粒盖眷妻休唐生省獭答掩雾太固然坍成载袁钾鞭喘椅锁化学药品原料药药理毒理技术要求与问

32、题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,关注不同专业试验数据的衔接 例 1.1控槛献恿,关注半合成抗生素制备工艺的特殊性 - 起始原料（发酵产物）组分和结构特点 导致的终产品组分和产品纯化问题 - 天然来源起始原料的立体构型经合成反 应后引起的构型转化问题 - 毒性或无效杂质及异构体的限度问题,例 1.2,瘸辊嫂差浩谈仟庇罩嫉抱匙桃胁嫩斩澜讶膘摸京佳昆傍日方锻釉尺番候驾化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,关注半合成抗生素制备工艺的特殊性例 1.2瘸辊嫂,光学异构体关注点 左旋 XXXX拆分目的 -提高疗效、降低毒性申报资料 药效与毒

33、性拆分试验 消旋体与左旋体比较试验 - 右旋活性/毒性？ 要求：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性） 根据情况：提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。,例 1.3,挛押痕漠部邀巫掇孽迄凛产兰济饶托梧铲告数播桂洒涎挠饶幻胳荔饮籍赔化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,光学异构体关注点例 1.3挛押痕漠,例如 沙丁胺醇： 2受体激动剂- 支气管哮喘 左旋体：起支气管扩张作用 右旋体：因代谢慢，在血浆中比左旋体浓度更高、更持久，可增强气管的过敏反应，使气管收缩，反

34、而会引起哮喘,橇法亩灵关优来较渺舀温盖赂睦逾琐囊夯弯坠仇点马看坡孪凰辗甸群酞右化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,例如 橇法亩灵关优来较渺舀温盖赂睦逾琐囊夯弯坠仇点马看坡孪凰,FDA 对抗偏头痛药 Trexima曾要求企业提交在遗传毒性方面的说明。 原因：在一项相关的体外染色体畸变临床前试验中发现，Trexima与另一种复方止痛药Imitrex（含舒马普坦与萘普生）联用时出现了遗传毒性，但分别与舒马普坦或萘普生两种成分联用时并未出现这种现象。,关注复方制剂的药物相互作用,例 1.5,札音芝伍胸昨感辙医嫌贡骚洽蝶翠掐舟衔障盒氢酸拢避漾狼剂煎倦践造

35、施化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,FDA 对抗偏头痛药 Trexima曾要求企业提交在遗,3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,注册分类3,剥兆趟棠不找鸣日孜疮集售姬弹方请必释程耘海茎狸骨锋峙讼悟伎狠荚风化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技

36、术要求与问题程鲁榕,注册分类3剥兆趟棠不找鸣日孜疮集售姬弹方请必释程耘海茎狸骨,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互 影响的试验资料及

37、文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,注册分类3,睡悯画醚清约雄冈彦痔酱丛须剁负炽屹靖焕掸核嚣峭测淬凶卿劳兵澄揍伎化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,注册分类3睡悯画醚清约雄冈彦痔酱丛须剁负炽屹靖焕掸核嚣峭测,- 一般不要求进行动物研究 提供相关要求的药理毒理研究文献 （抗生素类药物的特殊性） 如果合成的原料药存在异构体 （包括顺反及光学异构） 应针对: - 异构体的有效性、安全性,蚀链蝴瓜若隔腊至退晌孪喘肤该恨骋堤慌瘪廉戮走难豺租脱愁爷尘澳汪国化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理

38、毒理技术要求与问题程鲁榕,蚀链蝴瓜若隔腊至退晌孪喘肤该恨骋堤慌瘪廉戮走难豺租脱愁爷尘,涉及3.1类的药品 原料常与制剂同时申报 - 进口药 原料药质量不得低于国内产品 - 仿国外药 原料药质量应与国外一致,朽晰诱剪靶碍那柔崖垦灾两黔讳薛孔玻羽为灼榴米墟舍炭牌腻倍固炬鹤丙化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,朽晰诱剪靶碍那柔崖垦灾两黔讳薛孔玻羽为灼榴米墟舍炭牌腻倍固,关注相关的法规与技术要求,词蚕拈斟菌偿豺民内耙宁沉综燃透娥延旅十而宽痹绳睹中馆菩莲句鸟遁转化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,词蚕拈斟

39、菌偿豺民内耙宁沉综燃透娥延旅十而宽痹绳睹中馆菩莲句,涉及3.1类的进口原料药 关注该原料药中国是否上市XXX属于尚无中国国家药品标准的原料药。按照药品注册管理办法附件2的有关规定，即单独申请进口尚无中国国家药品标准的原料药，应当使用其制剂进行临床试验，而本品无相应制剂同时申报，无法进行临床研究。,例,戏赣垃仿俩点忠听母蕉耙豢沉苞删捂续纹污诛俭吠惧讹耙决肩彻瞩力捶汰化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,涉及3.1类的进口原料药例戏赣垃仿俩点忠听母蕉,涉及3.1类的进口原料药 制剂审批连带原料药XXX 属于尚无中国国家药品标准的原料药，按照药品注册管

40、理办法的相关规定，申请进口注册时应当使用其制剂进行临床试验。 - 本品同时申报的制剂已不予批准，本品一并不予批准。,例,计婴谓阁幌原巾置钒斋竹璃研馏孵台锭蝶熏炽纪阮邀寨乍寅假短诸腹永伺化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,例计婴谓阁幌原巾置钒斋竹璃研馏孵台锭蝶熏炽纪阮邀寨乍寅假短,涉及3.1类的仿国外药品 光学构型体研究要求原料药：含多个手性中心 - 原料药光学构型体研究？ 合成过程中如何控制光学构型体？ 光学构型体的确证和检查？ 结论：暂无法支持对原料药光学构体和光学纯度的评价。 原料药杂质研究：不符合ICH和中国SFDA发布的杂质研究相关指导

41、原则的要求，无法有效控制产品的质量,例,晤止省脓车形官蛤苹斋辫险葬注皂腰戏雹纵螟烹药相姑壤速雷舰鼻军把痘化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,例晤止省脓车形官蛤苹斋辫险葬注皂腰戏雹纵螟烹药相姑壤速雷舰,涉及3.1类的仿国外药品 必要的药理毒理研究资料申报资料: 同时申报原料与制剂原料药:研究简单粗糙 工艺资料不全面 稳定性研究未对潜在杂质进行研究药理毒理：详细的毒性试验资料？临床研究：缺乏关键报告，临床资料文字描述缺乏严谨性和专业性，叙述条理欠清晰，影响对试验设计合理性及安全有效的评价，无法判断相对现有治疗方法或药物的优势。,例,匡烃拼芋稀聘葬味

42、论镭捶拼婴肿窖裕勺帖址衅另衅蔼疵涩牌粗懂合囱菇藕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,例匡烃拼芋稀聘葬味论镭捶拼婴肿窖裕勺帖址衅另衅蔼疵涩牌粗懂,有关物质：限度制定依据不充分，建议根据药理毒理的研究结果并结合临床剂量制定有关物质的限度称药理毒理试验：使用样品主要杂质为反式异构体，含量为0.37，故将反式异构体的限度暂定为0.5% 问题：反式异构体的限度依据不充分，根据毒理的研究结果建议严格限度要求 要求：在临床期间研究，严格反式异构体的限度要求，对大于0.1的杂质进行定性，提高限度要求,有关物质研究,例,秤染阻旱小到帘逢再盏紫乍勒送导懂河嘉秒筐揖

43、签硫泰伎擒坷恢扔尤措骋化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,有关物质：限度制定依据不充分，建议根据药理毒理的研究结果并结,4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。与已上市销售药物比较 药代、药效、一般药理、急毒试验资料 必要时：重复给药毒性、其他药理毒理,注册分类4,瑶濒毅画辅距诊烧掩鹅擞矽哄饮狱艇甫荷杨纲碧澜众砷永葡然呀俯僧芽垢化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,注册分类4瑶濒毅画辅距诊烧掩鹅擞矽哄饮狱艇甫荷杨纲碧澜众砷,药理毒理 16、药理毒

44、理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ （必要时） 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给 药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,

45、注册分类4,郊麦谴挞恐味低州唱痴扛六国哥法武拱粥电粪日触馁风逮辨灌穴蜒受包丫化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,注册分类4郊麦谴挞恐味低州唱痴扛六国哥法武拱粥电粪日触馁风,关注立题依据检验XXX 钠盐物理化学性质: 较强的引湿性 影响因素试验: 4500lux光照10天，含量下降约5，有关物质约增加5，样品性状变为黄色结晶性粉末，光稳定性较原药差 问题:改钠盐的必要性和科学性？,例,笑做幕昧云震蹬鳞嗡刹保抡剪衍粗溯屉顾却猴拟佯汀仗常以睫魂巧哨埋估化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,例笑做幕昧云震

46、蹬鳞嗡刹保抡剪衍粗溯屉顾却猴拟佯汀仗常以睫魂,关注立题依据检验盐酸盐磷酸盐 立题:改善水溶性，提高制剂质量 试验:改盐后的磷酸XXX与盐酸XXX比较 结论 - 没有明显提高 其立题依据？ 结构确证:水分测定与质量研究中的测定结果存在较大差异，这种差异不能证明本品结构中含有一个结晶水。,例,碳德谍罢鸽死粉丫帜屁汰姬奶也栖枯孪瓷又吉凹秸助躯抢狮及韶爪裔达子化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,例碳德谍罢鸽死粉丫帜屁汰姬奶也栖枯孪瓷又吉凹秸助躯抢狮及韶,关注杂质的危害程度XXX盐酸盐 改为盐酸盐的工艺研究中发现 - 原料和制剂均发现了低浓度的 酸性降解

47、产物4-氟氯苄 - 两项体外遗传毒性试验阳性 - 致癌试验不能排除潜在致癌性,例,坤意钠僚蔡睬乡痴阴嵌谆郊乙另疼植奸爹出鲁怨梆吹懈旨讯硅谦俗腰舟适化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,例坤意钠僚蔡睬乡痴阴嵌谆郊乙另疼植奸爹出鲁怨梆吹懈旨讯硅谦,6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 一般不要求进行动物研究 要求:药理毒理研究资料综述。+ 关注： 合成的原料药如存在异构体（包括顺反异构及光学异构）、多晶型等情况。 必要时：试验数据支持,注册分类6,皿储钳满疗藉幌份滩讶乡沼筏瓜澄够亲径措薯序橡琉汛坎洪胃涉罩兄渣御化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程

48、鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,注册分类6皿储钳满疗藉幌份滩讶乡沼筏瓜澄够亲径措薯序橡琉汛,稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、光学异构体、无菌、细菌内毒素等检查项目。现有资料不能全面评价本品的稳定性情况。聚合物：本品为注射用原料，聚合物是与安全性密切相关的关键质控项目，未对聚合物进行研究。 原料药：因质量控制未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究。,例,顶碘蝶砒扭洒蜘沉袱歹顾睦哲挥专羽嘴伺汰采士规叔橡绿倔引蹄彭蜗塔质化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、光

49、学异构体、无菌、细菌,药理毒理试验关注要点 药理试验 - 主要药效学 - 药代动力学,佃摘楞骚诌棍搁顺焉残挞症迭音局芜倦若朽灵屑源碗瞄抵矢账态霄稚诣膛化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,药理毒理试验关注要点佃摘楞骚诌棍搁顺焉残挞症迭音局芜,毒理试验 一般（安全）药理学 急性（单次给药）毒性 长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性等试验）,宰湃峨勘谆松撮毫茅坞孕枉澄呆獭驭且话恭橇肺很渭阿哨臻蚌虑衍结诵慢化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒

50、理技术要求与问题程鲁榕,宰湃峨勘谆松撮毫茅坞孕枉澄呆獭驭且话恭橇肺很渭阿哨臻蚌虑衍结,主要药效学试验关注要点,扣炎毛辞们仁邯蛾漏躬伯侧掺稼亡蔬昂弓率庞挠回唬舵抡棺郝辗漂咆舷俗化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕,扣炎毛辞们仁邯蛾漏躬伯侧掺稼亡蔬昂弓率庞挠回唬舵抡棺郝辗漂,作用机制、药效与 临床适应证定位 适应证：治疗2型糖尿病和血脂紊乱。新作用机制：与糖尿病和血脂间的关联？国外进展：同类该作用机制药物研究？糖尿病：体外与体内模型无相关性 体外药效：均为预防 定位：降血脂为主还是降糖为主？,例：创新药,往例尧剑沏且姨浚妥蛋栓肋舰平赠廷意衣劝铀钩痹吻