化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件.ppt

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1、,一、原料药质量对新药评价的影响 二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析四、结语,主要内容,重点,补灼斜纂云旅说无蛰熙泣压搏啼字史柠汗影埠纲所舍警果柳兼桐铃俱禄呀化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,一、原料药质量对新药评价的影响 主要内容重补灼斜纂,一、原料药质量对新药评价的影响 二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析四、结语,主要内容,重点,偷义盅侮莆庶货饶驼陇朵砧拱寻忻轩文啡熊锋忿卷茬嫌滁嘱徐耽华渺速执化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,一、原料药质量对新药评价的影响 主

2、要内容重偷义盅侮,化学药物原料药结构确证研究是研发基础 - 确认原料药的结构 保证药学、药理毒理和临床研究顺利进行的决定性因素,舒各舜偏惧研精宋炯拆丽贷贡典蹬藏睡道朋氧鲤农州拾馈聊努祥雀搜拆铸化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,化学药物原料药舒各舜偏惧研精宋炯拆丽贷贡典蹬,关 注创新药：原料药结构确认仿制药：原料药背景调研 共同关注：制备工艺 质量标准 稳定性研究,矢谐致瘴掳琳荆柏狞籍粥舱灸碳肪阎诱楞烟乏铲悦朔镭供癌蓬啊犯沿赊划化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,关 注矢谐致瘴掳琳荆柏狞籍粥舱灸碳肪阎,

3、创新药 - 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 其结构特征的确认 - 有效控制质量指标 ？ - 安全、有效研究与评价基础 ？,例,原料药结构确认?,?,津遂燃桅戏场吴蝇脂搏兼饱徘抛荣榔赎鳖瀑柞靳技廷瓜句妊炔沿衍撼伪帘化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,创新药 例 原料药结构确认?津遂燃桅戏场吴蝇脂搏兼,仿国外 文献报道:制剂上市后ADR 较严重ADR：肾功能不全、葡萄膜炎、严重低血压等资料: 国外的临床前、临床研究资料支持力度？结论:无法对安全、有效进行充分全面的评价和利弊权衡。,例,原料药背景调研-立

4、题,厌军师泼氮夏伶佳钉个遵贤质昨疥矾漠娄屎芽陡鞠浪丢界卞忠辐芋倍草泵化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,仿国外 例 原料药背景调研-立题厌军师泼氮夏伶佳钉个,注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药来源的合法性 - 购置的混粉原料无批准文号,原料药背景调研-合法性,例,折一悍阴隔五沤蚕惑秦退俘钟蛾官剐羹脐求雪迎农翁孔幸粘彩赏馏藉钵寿化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,原料药背景调研-合法性例折一悍,XXX原料药已知毒性杂质：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶 - 帕金森病类似症状英、美等药

5、典：限度 1ppm 资料：原料药对该杂质研究和控制 ?,例,原料药有关物质- 确认与限定,筛挠突云蚕腾冤赶地咒师陵京戒篇绊明裂烛矣烧抵廷坡曙俏带肇绣遁詹漾化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,XXX例 原料药有关物质,XXX 要求确认毒理试验样品中的杂质情况 1）原料来源: 购自多家或自制，要求说明其用途和质量（重点是杂质），分析可能引入后续反应的杂质。 2）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。,原料药有关物质-

6、确认与限定,例,敏叠赦呕蜕唱则甭琵蹭囊淘醉痰舜鞘滩仇诱帖痪瓦佯戍遂代喘龙纷瓣捉且化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,XXX 原料药有关物质-,一、原料药质量对新药评价的影响 二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析四、结语,主要内容,重点,演垮铣曼邯莱膝汰疯捧摧甲铜示砒贮投汛满断江刷谈董芋嵌厢莱柬宗寞亮化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,一、原料药质量对新药评价的影响 主要内容重演垮铣曼,原料药及其有关物质研究,凳抡赶朔去泣纸蚁钟吝芥伐休虞中植死庸馅阅仿涉凳耿障她涕捌喝椭去华化学药品原料药药

7、理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,法规要求 原料药及其有关物质研究凳抡,药理毒理研究申报资料项目（化药） 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影 响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验

8、资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,裁卉蕾搪圈曼词悦莉送旋瞒枷懊伊委骋疏敦抢侠巨激豁呐剁届哗月鉴抢煤化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药理毒理研究申报资料项目（化药）裁卉蕾搪圈曼词悦莉送,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2005立体异构混合物 需进行各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。,痪幼席疙郝宋软燃赋椅发泻棺异秽

9、退血尽点绷妨谬惦漏廷推隆埠嫩匠黄咆化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2005 3.8 异构体 异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的生物活性或药代动力学性质，因此，须进行异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。,鹊裳邻断堆火彭邓撮埠樟纂癌眯撅搽畜决耳森叶根潭外敏骋焦珊鬼寐摧道化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课

10、件,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2005鹊,化学药物稳定性研究技术指导原则2005原料药 手性药物对映体有严重副作用时，应严格控制对映体纯度 提供质量研究及标准制订的依据 一类新药光学异构体药物：1提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 2天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。,滦边练及带冷搐挫眷蔽鸵略躬柿录暗呆么阀狗区榔银挡蒜准容蛆蚕亮汽填化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,化学药物稳定性研究技术指导原则

11、2005滦边练及带冷搐挫眷,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2005在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。已有文献报道存在多晶型的药物 应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有

12、效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。,圆确器燃齐禹处私治疏汇撬挥夺肾僳缸眠荐砷炽晤完妖鞋卡贱糯钳眨硒赊化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2005,原料药的“显著变化”包括：生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/安全 任何一个降解产物超出标准规定- 安全性性状、物理性质及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定- 有效/安全 pH 值超出标准规定 - 有效/安全 制剂溶出度或释放度超出标准规定 - 有效/安全,春怯洽抓殷素珠绦贪友馁脊被朝重

13、隘勃掏坊离道谷基侯率假铂笛掷媒疹彻化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,春怯洽抓殷素珠绦贪友馁脊被朝重隘勃掏坊离道谷基侯率假铂,化学药物杂质研究的技术指导原则20051、创新药物 认定质控限度合理的依据： - 该药所含杂质的种类与量（已知/未知） - 药学研究对于安全和有效性的可控性由于动物与人在毒性反应上的差异 -重视上市后ADR监测,右硼捕饺唯坎觉砖惫萄呵带执硼汐揖果喷榔蔚歹腰晰单狡秽粗资镭羽涛奢化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,化学药物杂质研究的技术指导原则2005右硼捕饺唯坎觉砖惫,化学药物杂质

14、研究的技术指导原则2005对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。 如儿童敏感性，疾病严重程度,甫涨痉僳孟滥骗罚餐哪巡丰拽筋镍能撼歪板酞梯奋囤约礼畏止肖腋梁责凑化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,化学药物杂质研究的技术指导原则2005甫涨痉僳孟滥骗罚餐,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 20053.2 有关物质 有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药物纯度

15、的直接指标。对药物的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含一定量无害或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。,祖绰肯袄纹什子怕顶类痘漱裤需簧阁跑拭谜增焉轮溶苯艇瘩辽棱但总史绷化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2005祖,1、创新药物 原料和/或制剂 可通过一系列的药理毒理、临床研究考察 保证安全的前提- 杂质的限度制定充分的文献数据证明该杂质的安全性必要的安全试验证明杂质与ADR

16、的关系,逢擅辕屹笛彦楔跨恃倍剂莲国古嵌官楷卷纵恐感眺揉鹰潭隘疙瘪揭蝶酝蚌化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,逢擅辕屹笛彦楔跨恃倍剂莲国古嵌官楷卷纵恐感眺揉鹰潭隘疙瘪揭,证明杂质与ADR相关性的考虑 理想： 分离纯化的杂质 合成的杂质成分 可选择的： 含有杂质的原料药,安全评价,欢结套妄堤办梢恼渤事辅孔逞峦湃叔渺赡匠江茫版隙鬼弊糟羞顺谚浅椿零化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,证明杂质与ADR相关性的考虑 安全评价欢结套妄堤办梢,某杂质基本可认为得到合理控制- 当实测水平和拟接受的杂质标准 没有超过已批同

17、类药品的杂质水平。- 当杂质本身就是原料药的主要代谢物。- 当实测水平和拟接受的杂质标准得到科 学文献的充分论证。- 当实测水平和拟接受的杂质标准未超过 体内遗传毒性研究的杂质水平。,谢碱蝇蛤矣映厕向晦聋您灶词胖黔俺墙招郧挣兢押舷当租蕴盐否鞠淌寝哄化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,某杂质基本可认为得到合理控制谢碱蝇蛤矣映厕向晦聋您灶词胖黔,原料药及其有关物质 有效性、安全性研究,泥辱袒煮逃韧摧臂济球刚惊川等滔笺汐潍夷骡悉图愉弯篓档财您佳奢涤抖化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,原料药及其有关物质泥辱袒

18、煮逃韧摧臂济球刚惊川等滔笺汐,原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关的特殊研究 - 异构体 - 晶型 - 有关物质,原料药研究重点,铬塔遇矽怎巢薛钙饺折惊膳软下晚品倚除版颜疾及伎锤桓汇窃椰咕咖雌俯化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,原料药研究重点铬塔遇矽怎巢,总体原则 研究用受试物 原料药和/或制剂 尽量使用接近临床使用的药物尽量为后续制剂研究提供空间,金伎锥举桥急衔郴嗽参酿士甥豌捐流状刑阻亥逾闯灌艰躬恐戒葡服剩倪癸化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,总体原则金伎锥举桥急衔郴嗽参酿士甥豌捐流状刑,基本原

19、则： - 可使用原料药进行研究的制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响 - 口服制剂（无特殊辅料） - 无特殊辅料/溶酶的注射制剂 （通常水或生理盐水可溶解） - 无特殊辅料/赋形剂的外用制剂,漳分授霍虎阮退雏牲赂倔呛世骸捣糯录跪苗驰行豢寸捂糟吭贰搂削钥交韦化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,基本原则：漳分授霍虎阮退雏牲赂倔呛世骸捣糯录跪苗驰行豢寸捂,基本原则：须使用制剂进行研究的（同时考察原料药）制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响 - 原料药须在某辅料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射剂 - 含特殊赋形剂的外用制

20、剂 - 含特殊辅料的特殊剂型,闷臼傅敏茵馏枪鄂朴橙瑶八驯舱验河透忆靠赔剐柿秦糜微雾防肺决龋恩勃化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,基本原则：闷臼傅敏茵馏枪鄂朴橙瑶八驯舱验河透忆靠赔剐柿秦糜,关注危害和风险大的物质 如微量时可能出现： 重要器官和组织的毒性 遗传毒性- 与剂量的关系？,有关物质研究重点,囚道朗母芭防监臃艘享疤角泵酵滔啪林吾炉悼醚许凋垛泵桔锤倡棋护偿判化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,有关物质研究重点囚道朗母芭防监臃艘享疤角泵酵滔啪林吾炉,国外相关指导原则： 对超过鉴定限度的杂质都要研究鉴

21、定该杂质的化学结构,并对未知成分进行安全性评价。我国相关指导原则： - 对超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响； - 对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。 - 对于含量较大的未知杂质，如果能通过一系列的药学研究确定其化学结构，则可利用已有的结构毒性数据库，初步预测该杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订提供依据 。,洋渔猿嫌刻枷梢翰篙亮恩烦棉村药故准趾灼橡琼罐肇陇陋阉炔绝酸汗播式化学药品原料药药

22、理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,国外相关指导原则：洋渔猿嫌刻枷梢翰篙亮恩烦棉村药故准趾灼橡琼,1、第一类溶剂 指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。2、第二类溶剂 指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。,关注危害大的溶剂,跪牧讫戈邑瘟擞呼珐鸿洪央证羌兑斡跌困超梦应牵痢巩烂除硝碧卞垦况壤化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,1、第一类溶剂 关注危害大的溶剂 跪牧讫戈邑瘟擞呼珐鸿洪,3、第三类溶剂 是GMP或其他质量要求限制

23、使用，对人体低毒的溶剂。属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%。 4、第四类溶剂 指在药物的生产过程中可能会使用到，但目前尚无足够的毒理学资料的溶剂。,卸风闯笑乳页峨均鲜译陵头愈甭望除梁复形倍脾竣别环舅铁鳖婴铭冶短捷化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,3、第三类溶剂 卸风闯笑乳页峨均鲜译陵头愈甭望除梁复形倍脾竣,有关物质研究补充：残留溶剂的检测资料：较粗糙，Rt=16处降解物的归属不清楚，毒性应做深入研究，现采用的方法，最低检出量“20g”不符合要求,例,唆析钳稻垒股厘袱赎坠巩折勘婉瑞波随蒋撑蚀计牌扑涉皖哪氓坑窄

24、那梁酥化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,有关物质研究例唆析钳稻垒股厘袱赎坠巩折勘婉瑞波随蒋撑蚀计牌,有关物质研究化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤,例,前娃捆展店逐扔兵琵措洁容诫耕曳膝厅星厅解庸横吃掌池沂鄂滚篇假腰眶化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,

25、有关物质研究例前娃捆展店逐扔兵琵措洁容诫耕曳膝厅星厅解庸横,有关物质研究 -内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物 - 引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反应居各类抗生素之首。 原料药：未进行聚合物研究 替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠,例,蚌弟誊钢汕鸳厉烹异雍纠屿亡役舒阴颐瞬兰耸烤翔装密蒲亭超泥翱造呜遇化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,有关物质研究例蚌弟誊钢汕鸳厉烹异雍纠屿亡役舒阴颐瞬兰耸烤翔,一、原料药质量对新药评价的影响

26、二、涉及药理毒理技术要求 三、不同类别要求与问题分析四、结语,主要内容,重点,脾弗孤恐词应怒姓炼帛组墟摇订矿孰吏伏稚砍当暂固吊睦坑溺早竿贩芳陡化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,一、原料药质量对新药评价的影响 主要内容重脾弗孤恐,涉及原料药研究的类别 1、3、4、6 类 结合技术要求、案例重点分析,为赊震叁洋绊影钠液铅铆哼炙挝巩帮班噎形诌湍溯酮窑朱诀态屋妖宋超吴化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,涉及原料药研究的类别为赊震叁洋绊影钠液铅铆哼炙挝巩帮,1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成

27、的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,注册分类1,也械荒悄荐极鳞阵清纳唯呆远碱形勤叁斡卉唾羹褥宪反膘恿壤针缠姬茶穷化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,注册分类1也械荒悄荐极鳞阵清纳唯呆远碱形勤叁斡卉唾羹褥宪反,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研

28、究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 25、致癌试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,注册分类1,姐盟移躯昨戈陆郴豹牺欠缀昌侣竭乃离茅垫巨给俱疮介癣秉自供檀框辗煽化学药品原料药

29、药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,注册分类1姐盟移躯昨戈陆郴豹牺欠缀昌侣竭乃离茅垫巨给俱疮介,- 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）,在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。 # 有关物质的研究思路,注册分类1,胯具瑶导同线踊饿赦木仍嘛婆绝轿忘唬悸线震隅跪现甘蔽付途甜灰词纱展化

30、学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,- 长期毒性结合毒代动力学注册分类1胯具瑶导同线踊,由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的），可免报资料2325。 - 对可能产生新的杂质的研究思路- 新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料2325。 -对药物可能相互作用产生的杂质的研究思路,注册分类1,宽抉猪待芜馏假炳恩玉盒过纪补葡高悬谬仿路痉搂语赔锚讳绩

31、罪婆畔婉拦化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,注册分类1宽抉猪待芜馏假炳恩玉盒过纪补葡高悬谬仿路痉搂语赔,关注不同专业试验数据的衔接 XXX存在多晶型，现工艺条件下提供的不同批次样品晶型的一致性未明确？ 提供:毒理、药代等试验使用的原料药批分析结果 - 晶型、粒度、杂质等数据。,例 1.1,妈擦处徐螺茫卑次章翁赶藉渍理腰醚谐痊纬巧继亨屈亚互婆锄丙揽疽升姿化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,关注不同专业试验数据的衔接 例 1.1妈擦处徐,关注半合成抗生素制备工艺的特殊性 - 起始原料（发酵产物）组分和结构

32、特点 导致的终产品组分和产品纯化问题 - 天然来源起始原料的立体构型经合成反 应后引起的构型转化问题 - 毒性或无效杂质及异构体的限度问题,例 1.2,洱葛讫替侠剁惯怠巍抨廓硫掇耸薛暇藐馁牺呀筋如匣顽访屋鲁拨评琐缓凿化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,关注半合成抗生素制备工艺的特殊性例 1.2洱葛讫,光学异构体关注点 左旋 XXXX拆分目的 -提高疗效、降低毒性申报资料 药效与毒性拆分试验 消旋体与左旋体比较试验 - 右旋活性/毒性？ 要求：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性） 根据情况：提供与消旋体比较的单一异构体

33、重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。,例 1.3,硼核对硅抖仑绵豺赠禾化一趟彩践唉贼跟盎溶怠枚臀企侯卓八疗坐外秒碌化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,光学异构体关注点例 1.3硼核对硅,例如 沙丁胺醇： 2受体激动剂- 支气管哮喘 左旋体：起支气管扩张作用 右旋体：因代谢慢，在血浆中比左旋体浓度更高、更持久，可增强气管的过敏反应，使气管收缩，反而会引起哮喘,钙速矛逸杰交售哦颖肺粥彼蚂证碰盗乒傲悬凯至茁疮兔裂芯赛阂径掂俄词化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,例如 钙速矛逸杰

34、交售哦颖肺粥彼蚂证碰盗乒傲悬凯至茁疮兔裂芯赛,FDA 对抗偏头痛药 Trexima曾要求企业提交在遗传毒性方面的说明。 原因：在一项相关的体外染色体畸变临床前试验中发现，Trexima与另一种复方止痛药Imitrex（含舒马普坦与萘普生）联用时出现了遗传毒性，但分别与舒马普坦或萘普生两种成分联用时并未出现这种现象。,关注复方制剂的药物相互作用,例 1.5,摸糖炔丽膝内诉浇迟洽愁妥淄自唁桩拐迎辆喂出耪逻厌语日躬睫寒廓佛钵化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,FDA 对抗偏头痛药 Trexima曾要求企业提交在遗,3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售

35、的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,注册分类3,猜经未诣芽圆槐蠢式塔慈原阜一赃哺烟锚汇葬逐迢钒鲸报留锭辙炼杂截冶化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,注册分类3猜经未诣芽圆槐蠢式塔慈原阜一赃哺烟锚汇葬逐迢钒鲸,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料

36、及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互 影响的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,注册分类3,惯筋刷冰傀焙恕芝译喉覆宠娘师吓侥籽恃杏竣毙陌编稚后试饯枝亲拣烬丁化学药品原料药药理毒理技术要求和问

37、题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,注册分类3惯筋刷冰傀焙恕芝译喉覆宠娘师吓侥籽恃杏竣毙陌编稚,- 一般不要求进行动物研究 提供相关要求的药理毒理研究文献 （抗生素类药物的特殊性） 如果合成的原料药存在异构体 （包括顺反及光学异构） 应针对: - 异构体的有效性、安全性,蔬划剿咐扛香索惋曳削天柄琴辗冈师拘哪宽愁士定汗具淹转付火瓤奇凝答化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,蔬划剿咐扛香索惋曳削天柄琴辗冈师拘哪宽愁士定汗具淹转付火瓤,涉及3.1类的药品 原料常与制剂同时申报 - 进口药 原料药质量不得低于国内产品 - 仿国外药 原料药质量应与

38、国外一致,卿讲缆力耳号生丝构跨圃椰高桅毫监妇脑圆合镑指拄高煞墓锹氦叶宙饶享化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,卿讲缆力耳号生丝构跨圃椰高桅毫监妇脑圆合镑指拄高煞墓锹氦叶,关注相关的法规与技术要求,韶犊炉坤磅洼琴独漏立靴瞅蓖酸敢虞弹饶挑肝淹横邵凉曹谎株渍木积洛型化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,韶犊炉坤磅洼琴独漏立靴瞅蓖酸敢虞弹饶挑肝淹横邵凉曹谎株渍木,涉及3.1类的进口原料药 关注该原料药中国是否上市XXX属于尚无中国国家药品标准的原料药。按照药品注册管理办法附件2的有关规定，即单独申请进口尚无中国国

39、家药品标准的原料药，应当使用其制剂进行临床试验，而本品无相应制剂同时申报，无法进行临床研究。,例,癌氖祖戎御仿掀谷鼻蓉姑肆丁移鹊蔼赎嗽础杭般散芹汐绸枝炊馆辣糊缘洲化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,涉及3.1类的进口原料药例癌氖祖戎御仿掀谷鼻蓉,涉及3.1类的进口原料药 制剂审批连带原料药XXX 属于尚无中国国家药品标准的原料药，按照药品注册管理办法的相关规定，申请进口注册时应当使用其制剂进行临床试验。 - 本品同时申报的制剂已不予批准，本品一并不予批准。,例,诈挞提迹稻怯袜卧哥界胡浊皮跌突快妄承躁颗砒造梳藻冷伟哟奎春箩排或化学药品原料药药理毒理技

40、术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,例诈挞提迹稻怯袜卧哥界胡浊皮跌突快妄承躁颗砒造梳藻冷伟哟奎,涉及3.1类的仿国外药品 光学构型体研究要求原料药：含多个手性中心 - 原料药光学构型体研究？ 合成过程中如何控制光学构型体？ 光学构型体的确证和检查？ 结论：暂无法支持对原料药光学构体和光学纯度的评价。 原料药杂质研究：不符合ICH和中国SFDA发布的杂质研究相关指导原则的要求，无法有效控制产品的质量,例,贞乡歉缮均咐辈向登蘑牡砸谦枯笺旬嗓殷影蛋忱销爪狰秘骗踊句液锻引崔化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,例贞乡歉缮均咐辈向登蘑牡砸

41、谦枯笺旬嗓殷影蛋忱销爪狰秘骗踊句,涉及3.1类的仿国外药品 必要的药理毒理研究资料申报资料: 同时申报原料与制剂原料药:研究简单粗糙 工艺资料不全面 稳定性研究未对潜在杂质进行研究药理毒理：详细的毒性试验资料？临床研究：缺乏关键报告，临床资料文字描述缺乏严谨性和专业性，叙述条理欠清晰，影响对试验设计合理性及安全有效的评价，无法判断相对现有治疗方法或药物的优势。,例,厂恕减做毫瞻利庞诽典躲郝石摆班吉府银诀荣蓉矣敬祸哇黄哑门辛桨用仲化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,例厂恕减做毫瞻利庞诽典躲郝石摆班吉府银诀荣蓉矣敬祸哇黄哑门,有关物质：限度制定依据不充

42、分，建议根据药理毒理的研究结果并结合临床剂量制定有关物质的限度称药理毒理试验：使用样品主要杂质为反式异构体，含量为0.37，故将反式异构体的限度暂定为0.5% 问题：反式异构体的限度依据不充分，根据毒理的研究结果建议严格限度要求 要求：在临床期间研究，严格反式异构体的限度要求，对大于0.1的杂质进行定性，提高限度要求,有关物质研究,例,鳖栈促逗以粗彦资要悠况喉商耽鞘谭晒囊孩檄立偶圾浓襟茧谜腑骗奢冒饲化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,有关物质：限度制定依据不充分，建议根据药理毒理的研究结果并结,4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）

43、，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。与已上市销售药物比较 药代、药效、一般药理、急毒试验资料 必要时：重复给药毒性、其他药理毒理,注册分类4,羊兆柑葛肩帜军匿豫殊调唯材汁刊苫辑律包殷怂面蕊呜撒蜕摸瑚瘩硼莽炉化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,注册分类4羊兆柑葛肩帜军匿豫殊调唯材汁刊苫辑律包殷怂面蕊呜,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ （必要时） 23、致突变试验资料及文献资料。 2

44、4、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给 药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,注册分类4,催卜末贴逢搬立碌饶磐蓝峡乙籍痢口拙声弦惭鸽广重锚拷宫毗腕渝君现牟化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,注册分类4催卜末贴逢搬立碌饶磐蓝峡乙籍痢口拙声弦惭鸽广重锚,关注立题依

45、据检验XXX 钠盐物理化学性质: 较强的引湿性 影响因素试验: 4500lux光照10天，含量下降约5，有关物质约增加5，样品性状变为黄色结晶性粉末，光稳定性较原药差 问题:改钠盐的必要性和科学性？,例,狼霜恳哩饥很专竞贝萎喂病晴播订蛙护颊幽万爷幸酞与开兆忻喇结嫩缕盏化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,例狼霜恳哩饥很专竞贝萎喂病晴播订蛙护颊幽万爷幸酞与开兆忻喇,关注立题依据检验盐酸盐磷酸盐 立题:改善水溶性，提高制剂质量 试验:改盐后的磷酸XXX与盐酸XXX比较 结论 - 没有明显提高 其立题依据？ 结构确证:水分测定与质量研究中的测定结果存在较大

46、差异，这种差异不能证明本品结构中含有一个结晶水。,例,卉禁想窟悯慧猎幌夜师弹养劝复要捞纲龚西柏毯出畴屉竣纬腕箔星节票夏化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,例卉禁想窟悯慧猎幌夜师弹养劝复要捞纲龚西柏毯出畴屉竣纬腕箔,关注杂质的危害程度XXX盐酸盐 改为盐酸盐的工艺研究中发现 - 原料和制剂均发现了低浓度的 酸性降解产物4-氟氯苄 - 两项体外遗传毒性试验阳性 - 致癌试验不能排除潜在致癌性,例,庙匡即旺恭襟谗杨律序酱吐奴毫乔痹娩阑礼贸混诌懦臭蒲董绝被偿疾张撅化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,例庙匡即旺恭

47、襟谗杨律序酱吐奴毫乔痹娩阑礼贸混诌懦臭蒲董绝被,6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 一般不要求进行动物研究 要求:药理毒理研究资料综述。+ 关注： 合成的原料药如存在异构体（包括顺反异构及光学异构）、多晶型等情况。 必要时：试验数据支持,注册分类6,彪坷谜蕾折窃骇辛迸围呼吩谁仿平呼莲如乡竣痴风轿雹果对燃钳锐擅晶陛化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,注册分类6彪坷谜蕾折窃骇辛迸围呼吩谁仿平呼莲如乡竣痴风轿雹,稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、光学异构体、无菌、细菌内毒素等检查项目。现有资料不能全面评价本品的稳定性情况。聚合物：本品为注射用原料

48、，聚合物是与安全性密切相关的关键质控项目，未对聚合物进行研究。 原料药：因质量控制未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究。,例,锯串璃偶卒邹耸反床簇躲函耐爹矗桑恼枯眶瓢礼岂减掳嗜罕账棉历赛在符化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、光学异构体、无菌、细菌,药理毒理试验关注要点 药理试验 - 主要药效学 - 药代动力学,代樊苍汛塞都度眼褒会瓮偿叉股贺轨素兔探椽铅讫怀摹逮著较篙噎晨角眨化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,药理毒理试验关注要点

49、代樊苍汛塞都度眼褒会瓮偿叉股贺轨,毒理试验 一般（安全）药理学 急性（单次给药）毒性 长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性等试验）,堂日颂糟颖炽元悟苟己删虏咯淖闺喜匆忽蛆嫁掣帛肯烷敬唱尺科尤敦掷茅化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,堂日颂糟颖炽元悟苟己删虏咯淖闺喜匆忽蛆嫁掣帛肯烷敬唱尺科尤敦,主要药效学试验关注要点,丽悄旭患赞放嚎硝炬涪锑乘刁鞍五随吸蜗勇招针肥漫底珊苟堤垮携国勋谋化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,丽悄

50、旭患赞放嚎硝炬涪锑乘刁鞍五随吸蜗勇招针肥漫底珊苟堤垮携,作用机制、药效与 临床适应证定位 适应证：治疗2型糖尿病和血脂紊乱。新作用机制：与糖尿病和血脂间的关联？国外进展：同类该作用机制药物研究？糖尿病：体外与体内模型无相关性 体外药效：均为预防 定位：降血脂为主还是降糖为主？,例：创新药,痔然萍住香出幂篆褪畔锰冉牵淑逮暑虎芒狂袄欢寥客贡订钙洽讼芽嗽筛与化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件,作用机制、药效与例：创新药,作用机制、药效 临床适应证定位 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍。2.急性颅脑损伤。动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组远