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1、ACS抗血小板治疗的进展与思考,2011-2012年权威机构陆续更新ACS指南,2011-2012ACS指南更新,ACCF/AHA,ESC,中国,2011年8月UA/NSTEMI指南,2011年2月UA/NSTEMI指南PCI指南CABG指南,2012年UA/NSTEMI指南PCI指南,提 要,ACS抗血小板治疗的重要性为什么指南如此密集修改？氯吡格雷真的将被新型P2Y12拮抗剂替代吗？ACS应该常规应用600mg负荷剂量吗？血小板功能检测能够指导临床吗？,2011 ESC NSTE-ACS 指南：重申抗血小板治疗的重要性,抗血小板药物阿司匹林噻吩吡啶类衍生物 GP IIb/IIIa阻滞剂,急
2、性冠脉综合征(ACS),急性冠脉综合征(ACS)是指冠脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全性血栓形成为病理基础的临床综合征。ACS作为一个连续的疾病谱，包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和猝死。,Pathophysiology of Acute Coronary Syndromes,Plaque Rupture,Platelet Aggregation,Occlusive Thrombus,MI,CK-MB&=MITroponin,MicrovascularObstruction,Simoons ML,et al.Lan
3、cet 1999;353:II-26.,阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生,Juul-Mller S,et al.,for the SAPAT Group.Lancet 1992;340:14215,26,22,25,39,34,0,10,20,30,40,50,严重的血管性事件,发病率的降低（%）,致死性MI,非致死性 MI,血管性死亡,所有原因所造成的死亡,脑卒中,ASA=75毫克N=2,035,抗血小板治疗药物的演变,1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小
4、板减少性紫癜,1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实,*普拉格雷*替卡雷洛,PCI时机不断前移，需尽早尽快实现血小板抑制,时光匆匆，脚步匆匆PCI实施时机前移GUSTO IV FRISC II RITA 3 TACTICS ISAR 30d 7d 72h 448h 2.5h高危病人早期(48h)CABG/PCI病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：一个不安全期(a period of troubled water)。术前采用LMWH作抗凝治疗NSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁NSTE-ACS极高危病人即刻(2.5h)行PCI治疗ISAR-COOL证明，即刻介入(2
5、.5h)优于延迟介入(86h)其主要终点*分别为5.9%和11.6%(p=0.04)；,*主要终点：30天大面积非致死性MI或全因死亡的复合终点,JAMA.2003;290(12):1593-9,替格瑞洛 vs.氯吡格雷：快速起效,ONSET/OFFSET研究使用aspirin的稳定CAD患者替：180mg起始+90mg bid vs 氯：600mg起始+75mg qd IPA 初剂后2小时(负荷量)(20 mol/L ADP,final extent):替格瑞洛vs.氯吡格雷：88%vs 38%,p0.0001,Adapted from Gurbel PA,et al.Circulation
6、.2009;120:25772585.,P2Y12受体抑制剂之比较,1、n engl j med 361,11;nejm.org september 10,2009 2、2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂志.2011，第3卷第5期:97-99,1、,2、,2011 ESC NSTE-ACS指南,European Heart Journal Advance Access published August 26,2011,07版指南之后新的大型抗血小板治疗研究发表,Wiviott SD et al NEJM 357:2001-2007.Wallent
7、in L et al.N ENGL J MED 2009;361:1045-1057.Mehta SR et al.N Engl J Med 2010;363:930-42.Mehta SR et al.Mehta SR et al.Lancet 2010;376:1233-1243.,TRITON-TIMI 38 研究设计,主要终点:CV 死亡,MI,卒中 次要终点：CV 死亡,MI,卒中,因缺血事件再入院，支架内血栓形成(ARC定义)安全性终点:TIMI 主要出血,危及生命的主要出血、,Wiviott SD et al.NEJM 2007;357:2001-2015,普拉格雷 vs 氯吡格
8、雷：RRR 27%，死亡无减少，CABG相关出血增加4倍,普拉格雷对既往卒中患者无获益，未给高龄、低体重患者带来显著净获益,普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54,p=0.04).对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷l治疗没有带来净获益。,危险比,Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007,Prasugrel更优,氯吡格雷更优,*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点,真实世界观察性研究:老年、低体重或既往卒中/TIA史的ACS患者数量几乎是TRITON研究人群的2倍,1.Antm
9、an EM.Oral presentation at AHA 2007.Available at:.Accessed 17 December 2008;2.GRACE databases(19992007).Data on file.,TRITON-TIMI 38研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于TRITON-TIMI 38研究中的出血风险。,年龄75或体重60kg,既往卒中/TIA,年龄75或体重60kg或既往卒中/TIA,TRITON,GRACE,16%,80%,4%,
10、64%,36%,替格瑞洛 vs 氯吡格雷：RRR 16%,PLATO：替格瑞洛vs氯吡格雷显著降低复合终点,N Engl J Med 2009;361:1045-57,严重出血：致死性出血、颅内出血、心脏压塞失血性休克、Hb下降5.0g以上或需输血4U,新药出血与缺血平衡尚待进一步研究确证,替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%，但显著增高非CABG相关大出血（4.5%vs3.8%,P=0.03），致死性颅内出血发生率（0.1%vs0.01%,P=0.02）；此外，替格瑞洛组因不良反应停药率显著增高（7.4%vs氯吡格雷6.0%,P0.001）,Wallentin L,B
11、ecker RC,Budaj A,et.N Engl J Med 2009;361:1045-57.,高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用,并且更迅速抑制血小板聚集,103 名 NSTE ACS患者随机接受300,600 or 900 mg氯吡格雷治疗,血小板聚集抑制率(%),600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率,Montalescot G et al.ABION study.JACC 2006;48:931-8,Study Design,Flow and Compliance,PCI 17,232(70%),No PCI 7,855(30%),No S
12、ig.CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,Randomized to receive(2 X 2 factorial):CLOPIDOGREL:Double-dose(600 mg then150 mg/d x 7d then 75 mg/d)vs Standard dose(300 mg then 75 mg),Efficacy Outcomes:CV Death,MI or stroke at day 30Stent Thrombosis at day 30Safety Outcomes:Bleeding(CURRENT defined Major/Severe
13、and TIMI Major)Key Subgroup:PCI v No PCI,Clop in 1st 7d(median)7d 7 d 2 d 7d,Compliance:,25,087 ACS Patients(UA/NSTEMI 70.8%,STEMI 29.2%)Planned Early(24 h)Invasive Management with intended PCI Ischemic ECG(80.8%)or cardiac biomarker(42%),Angio 24,769(99%),OASIS-7,氯吡格雷常规剂量 vs 双倍剂量：PCI患者获益RRR14%，NNT1
14、67,CURRENT研究:PCI患者氯吡格雷600mg未增加显著大出血危险,CURRENT研究安全性结局：TIMI 大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79）颅内出血（ICH）（0.046%vs0.035%，HR=1.35，P=0.69）致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或 CABG相关出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）无明显升高。高剂量组CURRENT定义的大出血略有增加（1.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）,Lancet.2010,376(9748):1233-43.,Clopidogrel D
15、ouble vs Standard DoseBleeding Overall Population,1ICH,Hb drop 5 g/dL(each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop)or fatal2Severe bleed+disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units3Fatal or Hb 5 g/dL,sig hypotension+inotropes/surgery,ICH or txn of 4 units,OASIS-7,(KAMIR STUD
16、Y),KAMIR STUDY,KAMIR STUDY结论,对于亚洲STEMI直接PCI患者，氯吡格雷300mg和更高负荷剂量有相同疗效。相对于300mg,600mg没有增加益处。,75mg氯吡格雷对不同体重患者的血小板聚集抑制有显著性差异,Payne,D.A.et al.Stroke 2007;38:2464-2469,PRASUGREL不同人种试验的意义,PRASUGREL与氯吡格雷同为噻吩并吡啶化合物，它们皆在肝脏经CYP3Y4、CYP2B6及CYP2C9等代谢为活性代谢物,再作用于血小板P2Y12受体。,4组分别服用PRUSGREL60mg继以10mg/dx7再续用5mg/dx10.,E
17、ur J Clin Pharmacol(2010)66:127-135,结果：各亚洲组的血小板抑制程度及血中活性代谢物皆显著高于欧美人组,讨论：同剂量的噻吩并吡啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多 的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制,亚太人种AMI患者抗栓治疗时高出1倍的出血事件,低体重女性高龄,出血独立风险因素,亚太人种低体重肾功能不全治疗手段,美国University of Hawaii多中心分析了1983例AMI患者在常规治疗情况下的出血情况，发现1040例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗情况下，依然比627例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件(12.7%vs6.3%)
18、,Logistic regression analysis,The American Journal of Cardiology Vol.94 Sep.1,2004,过往通常认定的风险因素,40,Standard-Dose Clopidogrel clopidogrel 75-mg daily X 6 months,High-Dose Clopidogrelclopidogrel 600-mg,thenclopidogrel 150-mg daily X 6 months,Elective or Urgent PCI with DES*,VerifyNow P2Y12 Test 12-24 h
19、ours post-PCI,PRU 230,R,GRAVITAS Study Design,placebo-controlled,Primary Efficacy Endpoint:CV Death,Non-Fatal MI,Stent Thrombosis at 6 moKey Safety Endpoint:GUSTO Moderate or Severe Bleeding at 6 moPharmacodynamics:Repeat VerifyNow P2Y12 at 1 and 6 months,All patients received aspirin(81-162mg daily
20、),*Peri-PCI clopidogrel per protocol-mandated criteria to ensure steady-state at 12-24 hrs,41,5429 patients screened with VerifyNow P2Y12 12-24 hours post-PCI,2214(41%)with high residual platelet reactivity(PRU 230),3215(59%)without high residual platelet reactivity(PRU 230),ClopidogrelHigh DoseN=11
21、09,ClopidogrelStandard DoseN=1105,GRAVITAS Patient Flow,42,Pharmacodynamics:Effect of SD vs HD Clopidogrel,500,400,300,200,100,0,PRU value,Post-PCI,High-Dose,30 d,6 mo,Post-PCI,30 d,6 mo,Standard-Dose,N=1013,N=940,N=1105,N=1012,N=944,N=1109,P=0.98,P 0.001,ITT population,Persistently high reactivity
22、30 days:62%vs 40%,p0.001,43,Primary Endpoint:CV Death,MI,Stent Thrombosis,Observed event rates are listed;P value by log rank test.,44,GRAVITAS:Summary,Compared with standard-dose therapy,high-dose clopidogrel achieved a modest pharmacodynamic effect in patients with high residual reactivity.In pati
23、ents with high residual reactivity measured after PCI,6-months of high-dose clopidogrel did not reduce the rate of cardiovascular death,non-fatal MI,or stent thrombosis and did not increase GUSTO severe or moderate bleeding.,出血事件,缺血事件,血小板聚集抑制,P2Y12受体抑制剂负荷剂量应用中国指南推荐,中华心血管病杂志，2012，40（4）：1-7,2012年中国PCI指南：,小 结,抗血小板治疗新研究出台，促使抗血小板治疗指南更新：新的P2Y12阻滞剂最大的优点：起效快、代谢影响小。氯吡格雷600mg负荷可弥补其起效慢的缺点，且大出血风险增加不多，可考虑提倡ACS患者均采用600mg负荷。氯吡格雷+ASA仍是DAPT主导性治疗。新药更强的抗缺血效能为治疗带来新选择，但其平衡出血与缺血风险的获益，以及药物的不良反应还需进一步实践与经验积累。ACS患者面临持续的临床风险，长期坚持积极抗血小板治疗尤为重要。,
