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1、1,第二章新药研究及新药临床试验设计,温州医学院药理教研室周红宇,2,新药-系指我国未上市销售过的药品。改变剂型、改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属新药范围。,第一节新药的基本概念,3,我国将新药分为：中药和天然药物（9）、化学药品（6）、生物制品（15）三大类。,2005年2月发布的药品注册管理办法,4,化学药品：1-2类必需做临床试验;3-4类人体药动学研究和不少于100对临床研究；5-6类申报。中药1-6类新药研究；7-8类申报；9类仿制药。生物制品1-12类新药研究；13-15类III期临床。,5,（一）临床前研究 1.药学研究 2.主要药效学 3.一般药理学 4.药
2、动学 5.毒理学,（四）申请生产和试生产（1类化学药品和1-2类中药）,（三）临床试验（、生物等效性）,（二）申请临床研究 省药监局-SFDA,第二节新药研究的基本过程,6,第三节新药临床试验管理规范,生产规范(good manufacturing practice GMP)实验规范(good laboratory practice GLP)临床试验管理规范（good clinical practice GCP）2003年 上市后药物监督规范(good post marketing surveillance practice GPMSP),7,（一）选择合格的临床试验单位和研究人员：基地-SF
3、DA认证，人员-GCP培训（二）建立各单位的伦理委员会：至少5人：医药专业、非医药专业、法律专业、非本单位、不同性别（三）制定符合GCP要求的临床试验方案：研究者、申办者、伦理委员会审批（四）受试者签署知情同意书：informed consent,8,（五）建立标准化的标准操作程序：标准操作规程（standard operating procedure,SOP）：试验方案设计的SOP、知情同意书准备的SOP、临床试验程序的SOP、实验室SOP、药品管理SOP、数据处理和检查的SOP、数据统计与检查的SOP、研究报告撰写的SOP。（六）进行正确的统计分析与数据处理：标准操作规程和专业人员（七）建
4、立临床试验质控监督体系：稽查和视察,9,第四节新药的临床试验与评价（一）期临床试验 人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学）,10,(1）分组：设计不同剂量组，每组23人68人。毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）剂量从小到大，当出现严重不良反应，停止试验,耐受性试验：不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。,11,（2）确定初试 剂量根据已有资料：已知受试药的药动学参数及有效血药浓度资料；同类药物临床治疗量的1/10；敏感动物LD50的1/600；敏感动物最小有效量的1/60；狗、猴的最大耐受量按体表面积计算
5、后1/51/3。（3）确定最大试验剂量 剂量递增至出现第一个轻微不良反应时；达到同类药临床单次治疗量而仍无不良反应时。,12,药代动力学:20-30人 制订给药方案（剂量、给药途径）；建立检测方法；计算药动学参数，必须包括Cmax，Css，Tmax，TI/2，Vd，Ke，Cl及AUC,尽可能提供F值。,13,（二）期临床试验（对照临床试验）,对象：病人目的：随机、双盲、对照实验考察药物的疗效、适应证和不良反应，推荐临床给药剂量。病例数：不少于100对；恶性肿瘤、危重病例及特殊病种所需例数，可根据具体情况而定；避孕药要求不少于1000例，每例观察时间不少于12个月经周期；长期使用的新药，应累积用
6、药半年至一年的病例50l00例。,14,（三）期（开放性临床试验）扩大的多中心的临床试验，试验单位不少于3个，病例数300例，其他要求与期试验相同。,15,第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即进入期临床试验，进一步考察新药的有效性、安全性。扩大临床试验：期试验的继续，更广泛的使用人群。特殊病人：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人，肝、肾功能不全病人。补充临床试验：按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。不良反应监测：尤其是罕见的不良反应。,（四）期临床试验（上市后）,16,（五）生物等效性试验生物利用度比较试验(相对生物利用度)：第四类化学药品只要
7、求相对生物利用度试验而无需临床试验。交叉设计试验（间隔1-2周）。随机对照试验：第四类化学药品难以进行生物利用度比较试验；改用进口原料；第五类国外已获准新增加的适应证，与适宜参比制剂进行随机对照试验，观察60对以上的病人。,17,第五节临床试验的基本原则一、受试者1制订病例选择标准，宽严适度。2明确病例淘汰标准。3按新药审批办法中的规定确定病例数。,适应症：诊断标准，病情轻重、病程长短、原发或复发、是否有合并症等/病人：年龄、性别、营养状态等,小儿、孕妇、哺乳妇女、有药物过敏史者、肝肾功能不全者、心肺功能不全者等；误入的病例；中途退出的病例（无关-排除，可能有关、原因不明-无效或另加说明）；无
8、法配对的病例。,统计学角度：两组例数相等；计量资料；同体试验或配对试验；拉丁方设计、正交设计和交叉试验等。,18,二、临床试验结果的评价 1疗效评价(1)评价标准：四级评定-痊愈、显效、有效与无效。个别-“不能评价”。事先制订统一标准。(2)评价指标：尽量采用客观的生理生化指标，应用准确、精密的测定方法和质量监控；主观性较大的指标，尽量定量化，如采用评分、量化表，组织集中培训，统一标准。2安全性评价,19,三、临床试验设计1“四性”(4Rs)原则：受试对象的代表性(representativeness)；试验的可重复性(replication)；试验的随机性(randomization)；试验
9、设计的合理性(rationality)。,20,2对照试验 必须设对照组(1)平行对照试验:试验药1组、试验药2组、试验药3组、试验药4组。对照药1组、对照药2组、对照药3组、对照药4组。组间只有单因素差异，其他因素尽量均匀、随机(2)交叉对照试验：同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，间隔一定时间。药物：A、B、C/病人：、组 ABC 组 BCA 组 CAB(3)对照药：阳性对照药：同一家族药物中公认疗效较好的品种；对特定的适应症公认最有效的药物。阴性对照药-安慰剂,21,安慰剂：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。安慰剂效应：安慰剂虽
10、不含任何具药理活性物质，但通过心理因素却可产生意想不到的“疗效”或“不良反应”。疗效：头痛有效率60；心绞痛发作率降低80；术后止痛率达20。生化生理指标的改变：胃酸下降，白细胞计数增高等。不良反应：腹痛、嗜睡、头晕、口干（45）、心悸、胃烧灼感、视力模糊（43）、腹泻、恶心、呕吐、多梦、尿频、皮疹等。,3.安慰剂：,22,目的：排除医师、病人精神因素在药物治疗中的干扰；排除治疗过程中疾病自身变化因素；应用：试验药作用较弱时，为确定药物本身是否有肯定疗效；精神神经因素影响较大的新药评价；慢性疾病，在治疗过程中可能自愈。注意：一般只能选中、轻度功能性疾病患者为对象进行治疗；不得用于危、重、急性病
11、人，有较重器质性病变的病人。,23,4.随机化（1）掷币法与随机数字表法：常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。,随机数字表,0-4:A5-9:B,24,(2)均衡随机（分层随机）：主要的易控因素：病情、病程、年龄、性别；可能影响实验结果；均衡分配难以控制的次要因素：如身体体质、营养状态；影响不大；随机分配。,25,（3）均衡顺序随机：主要因素：病情、病程、年龄、性别，均衡处理。次要因素：体重、体质、职业、身长，仅做记录。根据病人就诊的顺序依次按均衡的层次交替进行分组。优点较多：两组人数基本相等；各组中病情轻重、病程长短等的构成比例也
12、基本一致；随机、符合临床实际情况、时间平行，可比性强。,26,5.盲法试验(blind trial technique)新药审批办法规定期临床试验需盲法对照试验。单盲法试验(single blind trial technique)：医护人员不设盲，病人设盲双盲法试验(double blind trial technique)：医护人员和病人均设盲，提供外观与气味等均无区别试验药和对照药。双盲双模拟法试验(double-b1ind，double-dunmy trial technique)：无法提供外观与气味等均无区别试验药和对照药时。试验药组：A药+B安慰剂对照药组：B药+A安慰剂,27,6合理的统计分析方法试验结果：均数(或中位数)、标准差、例数、p值。统计结论：“无显著意义”，“有显著意义”，有非常显著意义”。统计方法：DAS、SAS、SPSS,28,再 见,
