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1、有机合成,主讲人：南光明,第一章 逆合成分析法与有机反应概览,主要内容：一、切断与逆合成分析法二、试剂的反应性与基础有机反应概览,1.1 切断与逆合成分析法 有机合成是以有机反应为工具，从简单分子合成复杂分子的全过程。大多数情况下，需要多步反应才能合成目标分子。完美的合成反应是：用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的步骤，快速定量的把价廉，易得的起始原料转化为目标分子。,1.1.1 逆合成分析法逆合成分析法（反向合成法）：是有机合成路线设计最简单、最基本的方法,是产物到原料的合成分析方法（符号）。合成路线：是从原料开始，按一定的顺序，进行一系列的反应，最后得到指定结构产物（符号）,Elias
2、 James Corey coined the term“retrosynthetic analysis.”He was born in Massachusetts in 1928 and is a professor of chemistry at Harvard University.He received the Nobel Prize in chemistry in 1990 for his contribution to synthetic organic chemistry.,Elias James Corey,“”反应物到产物，表示合成反应。“”表示逆推得到“分子碎片”，即，目标
3、分子可从分子碎片合成，这些带电荷的分子碎片称作合成子。,例如：,这一系列的反应过程通称为合成路线，然而，在设计合成路线时，就要反其道而行之，从产物开始，由后倒推，逐步回复，直至推出适当的原料为止（采用逆合成法）。,例如：目标产物为乙醚的合成路线（采用逆合成法）,合成路线：,1.1.1.1 切断与合成子切断是成键的逆过程：是对分子中的化学键进行切断（符号为波纹线）碳-碳键的形成-共享一对电子。形成的方式有两种方式，五种可能（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体（E）的离子型（极性）结合形成碳-碳（C+C-C-C,大多数情况是C+C-C-C）（2）
4、每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对，也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。见15页C-C单键的形成与切断,合成子：是分子内在的，与合成操作有关的结构单元，是目标分子化学键断后产生的，假想的分子碎片，可以是正离子，负离子或自由基，也可以是相应的反应中的一个中间体等。,合成等效体：由于合成子是一些想象中的分子碎片，+/-要表示的只是其反应性，因此，在实际的合成中，须以能起相应作用（反应性）的试剂代之。若试剂要经过若干步转化才能得到合成子所示的反应性，则称之为合成等效体。,切断原则：（1）优先思考骨架形成（2）得到稳定化的合成子为最好（对应于较稳定的试剂）（3）官能团的形成,例如：几种代表
5、性分子的切断,1.1.1.2 官能团的转变（functional group interchanger-FGI）,官能团的转变：在逆合成分析中，通过取代、加成、消去、氧化、还原等反应，把一个官能团转变成另一个官能团的操作。,1.1.1.3 官能团添加（FGD functional group addition）,两种情况下需添加官能团：（1）当分子或分子中特定的位置不含官能团时-前一种情况涉及官能团的转化（2）当反应需要进行选择性控制时-合成时引入活化基或保护基,1.1.1.4 重接（reconnection）,定义；指在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而在分子内进行键的连接的操作
6、(成环)。重接法对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应,1.1.2 逆合成分析步骤及指南1.1.2.1 逆合成分析步骤,有机合成的逆合成分析包括以下三个基本步骤：（1）根据分子的结构特点对某一化学键进行切断 产生合成子（2）找出对应于合成子的试剂或合成等效体（3）按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应 条件,例如：1-苯基丁醇的逆合成分析之一。Ph-C键的切断,苯基丁醇的逆合成分析之二。C-H的切断,试剂（酰氯）格氏试剂,1.1.2.2 指导切断的指南,合理的切断原则应为导向最大程度的简化导向具有合理反应的合成子，以便找到相应的试剂或合成等效体相应于已知的合成反应,充分利用官能团的特征，以利用
7、特殊的反应导向更简单，更易得的前体合理利用分子的内在对称性或潜在对称性合理利用C-杂原子键，易于形成的特点，对其进行切断通过共用原子法及在支链处切断，指导多环分子的切断,例如：,溴-3-甲基-2-丁烯的逆合成分析（烦琐的切断-不合理），分析一,生成双键上取代基较多的产物,分析二,导向更简单，更易得的前体,利用分子潜在对称性合成,合成路线,轻度镇静剂的合成：,合成路线,对C-杂原子键（C-X）进行切断（指南7）常见的含C-X键的官能团,内酯具有桃香味，是香水的一种成分，其逆合成分析可从内酯C-O键切断入手,按上述逆合成分析的合成路线为：,1.2 试剂的反应性与基础有机反应概览,由于切断和逆合成分
8、析都是建立在已知反应的基础上的，因此，必须掌握足够数量的反应，才能进行合理而有效的逆合成分析（切断）有机分子是由碳骨架构成的，有机反应可简单分为两类：构成碳骨架的反应和官能团转变的反应（官能团的导入、互换、和除去）构成碳骨架的反应，按成键方式和反应本质，可划分为极性反应（亲核-亲电），自由基反应，周环反应和金属有机试剂参与反应。官能团转变：氧化反应，还原反应，取代反应，加成反应，消除反应,1.2.1 亲核反应通论,亲核反应：饱和碳上的亲核取代，不饱和碳上的亲核加成亲核试剂：是带有一对孤电子对（lewis base）,通式：,带负离子的亲核试剂一般是通过用碱去质子化产生的,亲核反应涉及四大要素：
9、亲电体（El+）,亲核体（Nu:-）,离去基（LG）和碱（B-）,1.2.2 亲核试剂,亲核试剂可以是富电子的中性分子或带负电荷的离子。亲核试剂可根据电子对的存在形式分为带孤电子对的亲核试剂（ROH,RO-）-键亲核试剂（H3B-H-）-键亲核试剂（C=C,C=C-OR）。根据在反应中是否与亲电试剂形成碳-碳键，亲核试剂分为,1.2.2.1 具有杂原子亲核中心，可形成碳-杂原子键（C-X）的亲核试剂,杂原子亲核试体主要包括：氧亲核体、硫亲核体、氮亲核体和卤离子亲核体常见的杂原子亲核试剂列举如下：氧亲核试剂：H2O:,HO-,ROH,RO-,ArO-,RCOO-,RCOOOH,HOO-,DMSO
10、硫亲核体:氮亲核体:膦亲核体:Ph3P:,(EtO)3P:卤离子亲核体：X:-,亲核试剂的亲核性强弱关系：,带负电荷的亲核试剂的亲核性总是比其共轭酸强（OH-H2O;NH2-NH3）,一般情况下，亲核性的增强与亲核试剂的碱性增强趋势一致，但下列几种情况与规律相反周期表的元素从上到下亲核性增强，碱性减弱 Et2SEt2O；PN;I-Cl-亲核试剂的亲核性随位阻增大而显著的减弱，而碱性却稍有增强，因此，EtO-既是一个较强的碱（PKb=17），又是一个好的亲核试剂，而t-BuO-是一个更强的碱（PKb=19），但亲核性很弱。,在非质子性极性溶剂中，亲核试剂亲核性的增加比碱性增加显著电荷的离域使亲核
11、试剂碱性减弱的趋势大于亲核性减弱，因此，丙二酸酯碳负离子的碱性和亲核性均较EtO2CC(H)(R)-小，但亲核性与碱性的比值前者较后者大亲核试剂进攻原子与另一含有孤对电子的原子相连（HOO-；NH2NH2），亲核性增强，HOO-HO-,1.2.2.2 具有碳亲核中心，可形成碳-碳键的亲核试剂,Nu:R-M+,PhH,1.2.2.3 氢亲核体与电子:NaBH4,LiAlH4,1.2.3 亲电试剂,定义：亲电试剂可以是贫电子的中性分子或带正电荷的离子，依成键的特点，可划分为lewis酸亲电试剂（BF3,Me3C+）-键亲电体（R+-LG-）-键亲电试剂（C=O,C=N,CN,）,.1-键碳亲电试剂
12、：烃基化试剂中的离去基团,饱和碳上的亲核反应主要是亲核取代反应。由于亲核取代反应最终导致亲核体的烃基化，这一过程也称作烃基化反应，烃基化反应的亲电体也叫作烃基化试剂,烃基化试剂（R-LG）是一类-键碳亲电试剂。在亲核反应中，离去基带一对电子离去，因此，同进攻试剂一样，离去基也是lewis碱。离去基团的离去能力与该基团的碱性密切相关，离去基的碱性愈弱，其离去能力愈强。最佳的离去基团是强酸的共轭碱。一般而言，碱性强有利于消去反应，碱性越弱越有利于SN2反应。常用的烃基化试剂是卤代烃，相应的离去基是溴和碘,对于碱性较强的基团如：OH-,-OR,-SH,-SR.通常醇中的羟基、醚和环醚中的烷氧基不能离
13、去，但有三种办法和两种情况，可以把他们转变成好的离去基。三种办法 质子化，使ROH,ROR变成ROH2+,RORH+,这样离去基将变成中性的H2O,ROH如：Br-+R-OH Br-R+OH-Br-+ROH2+Br-R+H2O,使醚变成盐，此时离去的基团变成中性的醚。三烃基盐如四氟硼酸三乙基盐（Et3O+BF4-）是高活性的乙基化试剂，这类强烷基化试剂在合成上主要用于弱亲核试剂 如酰胺的O-烷基化和腈的N-烷基化,手性醇与二氯亚砜在亲核性溶剂dioxane（构型保持）和没有溶剂参与（构型转变）的反应中的区别：,把羟基活化变成磺酸酯，这样离去基团变成强酸的共轭碱，具有很好的离去能力硫酸烃基酯是另
14、一类简单易得的烃基化试剂，其中在有机合成中常用的有对甲苯磺酸酯（R-OTs）甲磺酸酯（ROMs）三氟甲磺酸酯(ROTf)等,此外硫酸二甲酯（Me2SO4）和氟磺酸甲酯（MeOSO2F）是有效的甲基化试剂硫酸烃基酯的离去能力次序如下：,Ritter reaction:Nitriles reaction with tertiary alcohols in concentrated sulphuric acid to yield amines,Ritter reaction 改进：把 醇转化为强离去基ROTf，然后与腈反应，得到产物酰胺（优点：伯、仲醇也能发生此反应）,烷氧基变成可离去基团的两种情况
15、：A,差的离去基可以在邻位负电荷的参与下被除去，如羧酸衍生物羰基上的加成-消除反应；-碳负离子-烷氧基极易发生消除，生成，-不饱和化合物,B,环氧化合物由于环张力的存在可提高离去基RO-的离去能力，因此，容易在各种亲核试剂进攻下开环，解除张力,1.2.3.2-键型碳亲电试剂：不饱和碳上的亲核反应,不饱和碳上的亲核反应主要是亲核加成反应对羰基化合物（醛酮及羧酸衍生物）的加成反应对含C=N双键的亚胺类化合物的加成对亲电的烯烃的亲核取代反应,1.2.4 双反应性试剂,是指在同一碳上兼具亲核和亲电两种反应性的试剂，这种试剂往往用于环的合成卡宾（碳烯，:CXY，SP2杂化）是通过两个共价键与两个基团相连
16、的二价碳物种，带两个非键电子，六个价电子，兼具亲核性和亲电性的中性物种，以亲电性为主。主要的反应为对C-H键的插入和对烯烃的加成卡宾的产生：通过-消除形成,CHX3+t-BuOK:CX2,卤素、过氧化物、重氮化合物都具有双反应性过氧化物：Baeyer-Villiger氧化（双反应性试剂-过氧酸）重氮化合物,1.3 极性的颠倒,1.3.1 键的极性及其传递共价键的低极性表现为低的化学反应性。对于极性比较大的共价键，化学活性高（碳-杂原子键）极性的颠倒或反转（reversion of polarity）:有机化合物中碳原子上电荷的反转，即由带正电变为带负电，或相反,键的极性；,1.3.2 极性颠倒或极性反转R+-X-R-Mg+X,1.3.3 极性颠倒的基本原理,改变两相连原子的电负性相对差异亲核中心原子上或其共轭位置上引入吸电子因素,R+-X-R-Mg+X,
