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1、第六章 杂环化合物的合成Synthesis of Heterocyclic Compounds中国药科大学 姚其正,概 述 从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的2/3为杂环化合物；主要是含N、O、S和P杂原子的环化物；这些杂原子替换了原有环化物中的C原子后，使环化物的物理、化学性质发生了变化。本章主要介绍一些含N芳香杂环化合物的合成。第一节 环合策略和 环合反应原理1、环合策略 结构剖析-逆向分析-环合方式选择-确定合成路线.,2、环合反应原理(环合方法学)1)环合中最常用的反应类型缩合反应,应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成中介绍。,2)环加成反应(1)分子内环加成
2、-电环化反应 即分子内的周环反应(Pericyclic Reactions)，发生键的协同重组，这一反应在杂环化合物的合成中较少使用到，但仍有了解的必要。,补充复习知识:分子轨道的对称性,4n个-电子体系,4n+2个-电子体系,M1面的对称性,丁二烯,C2轴的对称性,M1面的对称性,环丁烯,C2轴的对称性,分子轨道对称性的意义,对m1的对称性：对称、反对称、对称、反对称.对C2的对称性：反对称、对称、反对称、对称对称性交替变化的规律，对于讨论周环反应过程的立体化学选择规则和特点十分重要。分子轨道必须具有对称性，不能用非对称的分子轨道。,前线轨道理论,1952年，福井谦一，前线电子，前线轨道前线
3、轨道理论。Highest occupied molecular orbital(HOMO)最高已占轨道Lowest unoccupied molecular orbital(LUMO)最低未占轨道Frontier molecular orbitals前线轨道 HOMO,LUMO,前线轨道理论要点,前线电子的作用类似于单个原子中的价电子。前线轨道在分子反应中起着主要作用。HOMO对电子的束缚较松弛，具有电子供体的性质。LUMO对电子的亲和力较强，具有电子受体的性质。,分子轨道对称守恒原理,1970年,Woodward-Hoffmann要点：化学反应是分子轨道进行重新组合的过程，在一个协同反应中，
4、分子轨道的对称性是守恒的，即由原料到产物，轨道的对称性始终不变。分子轨道的对称性控制着整个反应的进程。,电环化反应 Electrocyclic Reactions,开链-电子体系末端形成一个单键而关环或其逆反应。,(+),4n个电子体系,轨道对称性,加热 光照,4n+2个电子体系,轨道对称性,加热 光照,电环化反应的规律,4n个-电子体系 加热：顺旋，对称性允许光照：对旋，对称性允许4n+2个-电子体系加热：对旋，对称性允许光照：顺旋，对称性允许,(2)分子间环加成a.加成类型 由成环的大小，形成键的数量，以及环原子的数量来划分,b.分子间环加成的过程 不管那种环加成都可概括成两种途径，下面以
5、1,3-环加成为例说明这两途径：,c.环加成反应的理论基础：Woodward-Hoffmann规则和前线轨道理论,第二节 吡啶衍生物的合成1、吡啶类药物,二氢吡啶类(Dihydropyridine,DHP，或称：Dipine类药物)硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等,其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：烟酸(维生素类，治疗肝胆道疾病)、异烟肼类抗结核病药物、维生素VB6、驱虫啶、等,2、吡啶衍生物的合成(Ring Synthesis of Pyridines)1)From 1,5-dicarbonyl compounds(直接环合法)常用1,5-戊二醛衍生物作起始物,举
6、例：,也可以戊烯二酮(醛)作起始物：,1,5-二醛类化合物制备不易，工业上常用1,5-二羧酸作原料，但仅能制得2,6-二羟基吡啶类化合物，如：,2)Hantzsch Synthesis(from aldehyde,two moles of-dicarbonyl compounds)由Hantzsch于上世纪60年代发明的，主要用于对称性吡啶衍生物的合成。,Hantzsch法已成为合成Dipine类抗高血压、心绞痛与心衰药物的首选方法，如硝苯地平的合成：,3)Unsymmetrical pyridine Synthesis，又称：Hantzsch变易法,4)By Aza-Diels-Alder
7、Reaction,第三节 喹啉衍生物的合成1、概 述,2、常用合成方法 常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计可分为五大类(见下图)，I和II类合成法应用较多。,3、吡啶衍生物的合成(Synthesis of Quinolines)1)From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a)The Combes Synthesis(I 类合成法),b)Conrad-Limpach-Knorr Synthesis(I 类合成法)以-酮酸酯代替a)中的1,3-二酮衍生物与苯胺反应：,氯喹中间体,Kinetic control vs.thermodyn
8、amic control,Low T-kinetic controlHigh T-thermodynamic control,2)From arylamines and,-unsaturated carbonyl compounds(I 类合成法)a)The Skraup Synthesis,b)The Doebner-Von Miller Variation,-unsaturated aldehydes and ketones are used in place of glycerol in a).,原始的 Doebner-Von Miller Methode 如下，反应中应用了两分子苯胺，
9、其中一个与醛基反应成亚胺，以利环合：,3)From Ortho-acylanilines(II类合成法)a)The Friedlnder Synthesis,eg.:,b)The Pfitzinger Synthesis,4)V类型的喹啉合成法 喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线如下：,第四节 嘧啶衍生物的合成(Ring Synthesis of Pyrimidines)1、引言 含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为最多，同时几乎复盖所有的药物种类，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病
10、毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维生素类(如VB1)等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理极为重要。,2、嘧啶的化学合成 根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型，事实上也是类型最常用，它是由N-C-N和C-C-C两部分参与缩合。,1)类型的合成法 对于类型的缩合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物与N-C-N胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行脱水、脱醇或脱HX的缩合；也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键上。其反应通式如下：,式中：A=H,烷基,芳
11、基,OH,OR,SH,NH2,NHR,NR2；E,E=CHO,COR,COOR,CN,CH(OR)2,CH(SR)2等；X,X=H,烷基,芳基,OH,NH2,SH,上式为这一类型嘧啶合成法的总结，式中的E,E可以同时为相同功能基团，即E=E。这样的三碳化合物有如：1,3-二醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E也可分别为不同的功能基团，即EE，这样的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3-醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。总之，是带有两个缺电子碳中心的三碳化合物。当 中的中间碳上有取代基Y时，则环合后嘧啶环的C-5位上存在该取代基Y(H)，这是合成某些5-取代嘧啶的
12、常用方法。从以上图可知，当E=E,必有X=X；当EE 时，则产物中的XX。,上式中A可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二氨基化合物为不同的原料，如有：脲、硫脲、脒和胍等，这些化合物中氨基的亲核程度对反应条件的选择很有影响。二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性强弱来衡量，四种二氨基化合物的相对反应活性顺序为：胍脒硫脲脲，这可从A组份的供电性来评判。选择不同的A组份，可使环合后的嘧啶环C-2位上具有不同的基团：羟基、巯基、氨基或烃基等。通过以上分析可知：只要选择不同的原料，便可以合成得到设计所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。,a.碱性催化环合制备嘧啶,巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯
13、和二氨基化合物在以上介质中加热获得：,值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，环合成嘧啶衍生物的反应中，有同分异构现象存在。如最简单的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反应，可能有三种不同的环合方式，故有三种不同的同分异构产物形成，但实验中，仅分离到前两种产物：,b.酸性条件下制备嘧啶(i)以四烷氧基丙烷作三碳化合物时 与尿素可在温和条件下，得到高收率嘧啶衍生物：,当四乙氧基丙烷和甲酰胺反应制备嘧啶时，需在浓硫酸作用下，加热到208(强烈条件下)才可顺利环合：,(ii)以苹果酸及其衍生物作原料时,需注意的是三碳化合物上的氰基,在酸性条件下先转为酰胺,后再环合;若在碱性条件下,则氰基常无变化地保存在产物中：,
14、例：胞嘧啶是以氰基乙醛的缩醛和脲素为原料缩合而得，首先在丁醇中或异丙醇中将以上两原料在金属钠的作用下,回流13小时,得到没环合的中间体，后再用10%硫酸加热处理，可得产率为75-85%的胞嘧啶：,2)类型的合成法,aRemfry-Hull 合成法,Hull 简化了Remfry-Hull合成法，仍以丙二酰胺为丙二胺衍生物，应用甲酰胺或甲酸酯类作一碳化合物，此法进一步发展，是将丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：,b.丙二亚胺类衍生物合成法 其反应通式表述如下：,式中:X,X=OR,SR,NHR；Y=Cl，OCOR,OR R,R 为 H，烷基，芳基等。,以1,3-丙二亚胺作原料与甲酸衍生物环合
15、生成嘧啶。,丙二亚胺法（III 类型合成法）发展变化较大，改用氰基衍生物代替甲酸类化合物，制得2-氨基嘧啶类化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯类，氰胺等：,3)其它合成法a.丙二腈/氰胺法(类型合成法),b.Biginelli反应合成嘧啶,1893年，Biginelli报道了上述反应，该反应缺点是反应时间长，收率不高，仅在20%50%。近年来，人们发现，产生以上缺点的原因主要集中在催化酸上，用Lewis酸代替HCl可大幅度地提高产率和减少反应时间。,以三氟甲磺酸盐M(OTf)n作催化剂的Biginelli反应：,式中：X=O,S,NH 等；R：芳烃；R1,R2,R3为任意烷基，碳环或杂环等.,
16、第五节 嘌呤衍生物的合成(Ring Synthesis of Purines)1、概述 嘌呤是核酸中极为重要的碱基部分，三种重要的碱基是：,它们的许多衍生物成为抗病毒、抗肿瘤等方面的化学药物。,2、嘧啶的化学合成 合成嘌呤的化学途径可分为两类：第一类从嘧啶的衍生物出发，建立起一个稠合的咪唑环；另一类是以咪唑衍生物为原料，环合起一个稠合的嘧啶环；从形式上看，这两条合成路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环，只不过所缩合的位置不同而形成区别，前法是C-8位，后法是C-2位。,1)嘧啶衍生物为原料合成嘌呤a.Traube合成法 该法是最常用的方法，起源于Traube的鸟嘌呤合成：,Traube合成通式：
17、,一碳化合物通式,一碳化合物是多种多样，基本上分为三类：（i）使合成得到的嘌呤8-位上无取代基的一碳化合物有：甲酸、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/POCl3（Vilsmeier-Haack试剂）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在时，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；（ii）使嘌呤8-有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，二甲基酰胺/POCl3，以及除甲酸以外的其它羧酸；（iii）其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或CS2/吡啶，可用于制得8-氧-和8-硫-嘌呤衍生物；8-取代的氨基嘌呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基异硫氰酸酯等和4,5-二氨基嘧啶制得。,b.Todd合成法 该法是Tra
18、ube合成法的发展，其特点在于：在4,5-二氨基嘧啶的两个氨基上，主要在一个氨基上引入取代基（供电性为主），以增强环合能力，达到可用较温和的反应条件的目的，如下面的例子：,c.改良的Traube法 应用还原反应将4-氨基-5-亚硝基-，4-氨基-5-硝基-和4-氨基-5-重氮嘧啶等原料，还原分别给出5-氨基，可立即捕获一碳化合物，直接环合成相应的嘌呤衍生物：鸟嘌呤,鸟嘌呤,d.Fischer 合成法 用5-氨基-4-羟基嘧啶或4,5-二羟基嘧啶为原料，前者与KCN或有机异氰酸反应，后者与脲衍生物反应，均可得到8-氧嘌呤类化合物，如尿酸衍生物的合成：,2)咪唑衍生物为原料合成嘌呤(仿生合成)在生
19、物体内，嘌呤类化合物的生物合成是以咪唑衍生物为原料的，如肌苷酸的合成，在四氢叶酸（FH4）和N10-甲酰FH4合酶，5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰转移酶（AICARFT）共同作用下，在咪唑核苷酸衍生物中插入一碳化合物（如甲酸），环合成肌苷酸：,首次文献记载用咪唑作原料进行嘌呤合成是在1924年，由Sarasin和Wegmann发表的次黄嘌呤等衍生物的合成：,1-取代-4-甲酰氨基-5-氨基咪唑,1-取代-4-甲酰氨基-5-氨基咪唑,1-取代-4-氰基-5-氨基咪唑亦是合成嘌呤衍生物的重要原料,3)其它合成途径 a.次黄嘌呤的特殊合成策略（小分子合成法）,b.腺嘌呤的特殊合成策略 腺嘌呤分子式为C5H5N5或HCN5，是五个氢氰酸的缩合产物，1968年，由Morita等人发明的方法通过甲酰胺(为氢氰酸水解产物)缩合出腺嘌呤：,缩合反应过程，应用到Vilsmeier反应原理，首先POCl3和甲酰胺反应生成相应的缩合盐，即所谓的Vilsmeier试剂：,这个试剂仍可与第二分子的甲酰胺反应:,Vilsmeier试剂继续聚合下去，直达到五个单元连在一起，再环合成腺嘌呤，如下式(见下页)：,
