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1、肝的生物化学,（常考点：胆红素与胆汁酸代谢）,第17章,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）,肝的组织结构和化学组成特点:,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝具有丰富的肝血窦;肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。,第一节肝在物质代谢中的作用,（物质代谢及其调节一篇已详细讲解，此处略）,作用：,一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能
2、量供应。,回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？,糖异生 肝糖原的合成与分解糖酵解途径 糖的有氧氧化磷酸戊糖途径,以糖异生为主脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,饥饿状态：,肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出,肝糖原分解,空腹状态：,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,作用：,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apo C)；脂蛋白的降解(LDL),回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收,分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需,
3、肝内脂酸的代谢,肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一方面调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。,内质网中的酯化作用线粒体内的氧化作用,饱食后合成甘油三酯、胆固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用；合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”；肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的3/4以上。,合成,脂肪酸的氧化分解；肝是降解LDL 的主要器官；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；肝是体内胆固醇的重要排泄器官。,分解,运输,合成与分泌 VLDL;HDL;apo C;LCAT；apo C是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂；肝合成与分泌LCAT将血浆胆
4、固醇酯化。,肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用,肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血浆胆固醇的主要来源；胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径；肝也是体内胆固醇的主要排泄器官；肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。,三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃,肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。,肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。,肝在血浆蛋白质代谢中的作用,肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。,肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。,肝也是胺类物质的重要生物转化器官,肝在氨基酸代谢
5、中的作用,肝的另一重要功能是解氨毒。,四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢,肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。,脂溶性维生素的吸收；维生素的储存：肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所；维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白的合成；维生素的转化：,Vit D3 25-(OH)-Vit D3 B族维生素辅酶或辅基的组成成分,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活(inactivation):激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,主要方式：生物转化作用,第二节 肝的生物转化作用,（掌握第二项结合反应）,一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制,
6、（一）生物转化的概念,机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。,非营养物质:既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。,非营养物质,生物转化的对象,肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,生物转化的主要场所,（二）生物转化的意义,生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。,肝的生物转化作用解毒作用
7、（detoxification）,二、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应,有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才能最终排出。,凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。,结合反应是生物转化第二相反应,结合对象：,结合物：,1.葡糖醛酸结合（是最重要、最普遍的结合反应）,葡糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA),催化酶:,葡糖醛酸
8、基转移酶(UDP-glucuronyl transferase,UGT),2.硫酸结合（也是常见的结合反应）,硫酸供体：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸(PAPS),催化酶：硫酸转移酶(sulfate transferase),举例：,主要转化对象：芳香胺类,3.乙酰基化（是某些含胺非营养物质的重要转化方式）,催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase),4.谷胱甘肽结合（是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应）,结合对象：卤代、环氧化物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,GST),.甲基化（是代谢内源化合物的重要反应）,甲基供体：S-腺苷甲
9、硫氨酸(SAM),结合对象：含羧基化合物,6.甘氨酸（主要参与含羧基异源物的结合转化）,第三节胆汁与胆汁酸的代谢,（掌握胆汁酸的代谢）,(肝细胞分泌),(肝胆汁经胆囊浓缩),一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁,胆汁的主要有机成分：,两种胆汁的百分组成和部分性质,胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。,二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分,1.游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸,2.结合胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸 分别与甘氨酸或牛磺酸的结合物,胆汁酸按结构分：,初级胆汁酸
10、：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。,胆汁酸按来源分：,三、胆汁酸的生理功能,胆汁酸的立体构型亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。,（一）促进脂类的消化与吸收,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇
11、是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值 101）。,（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出,四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。,部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应限速酶：胆固醇7-羟化酶,（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸(24C),结合型初级胆汁酸,7-羟化酶,过程：复杂,胆固醇7-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，两者均系诱导酶，
12、同时受胆汁酸和胆固醇的调节。肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。,胆汁酸代谢的调节,（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成,部位：小肠下段和大肠过程：,（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)。,胆汁酸肠肝循环的概念:,胆汁酸的肠肝循环过程,在于可使有限的胆汁酸库(bile acid pool)存(约35克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理
13、需求。,胆汁酸肠肝循环的生理意义,机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bile acid pool)。,第四节胆色素的代谢与黄疸,（掌握胆红素的代谢）,胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。,体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。,一、胆红素主要源于血红素的
14、降解,（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏,（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成,肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。,过程：,部位：,胆红素的生成过程:,二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输,一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。,运输形式：胆红素-清蛋白复合体,意义:,竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。,过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸(kernicte
15、rus)。,四、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管,（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取,胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白)结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。,（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素,部位：滑面内网质反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸,UDPGA)催化酶：葡糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。,胆红素葡糖醛酸二酯的
16、结构:,两种胆红素理化性质的比较,结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白;胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。,（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素,四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素,（一）胆素原是肠菌作用的产物,经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道，在回肠下段和结肠的肠菌作用下，脱去葡糖醛酸基，并被还原生成d-尿胆素原(d-urobilinogen)和中胆素原(mesobilirubinogen，i-u
17、robilinogen)。后者又可进一步还原生成粪胆素原(stercobilinogen，l-urobilinogen)，这些物质统称为胆素原。大部分胆素原随粪便排出体外，在肠道下段，这些无色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应的d-尿胆素(d-urobilin)、i-尿胆素(i-urobilin)和粪胆素(stercobilin，l-urobilin)，三者合称胆素。,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡糖醛酸,还原,胆素,胆素原生成过程：,游离胆红素,胆素原与胆素的生成反应,（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再
18、随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。,胆素原的肠肝循环的概念：,胆素原肠肝循环的过程,五、高胆红素血症及黄疸,正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。,（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡,（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分,体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等
19、因素均可引起血浆胆红素含量增多，称为高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(jaundice)。,当血浆胆红素浓度超过34.2mol/L(2mg/dl)时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。若血浆胆红素升高不明显，在12mg/dl之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸(jaundice occult)。,临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：,溶血性黄疸(hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundic
20、e)阻塞性黄疸(obstructive jaundice),1溶血性黄疸,溶血性黄疸(hemolytic jaundice)，又称为肝前性黄疸(prehepatic jaundice)。属于高未结合型胆红素血症。此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。,2肝细胞性黄疸,肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)又称为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。,3阻塞性黄疸,阻塞性黄疸(obs
21、tructive jaundice)，又称为肝后性黄疸(posthepatic jaundice)。此类黄疸是由于各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄障碍所致。,各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变,下列哪种物质是结合胆红素?(A)A胆红素清蛋白 B胆红素Y 蛋白C胆红素Z 蛋白 D双葡糖醛酸胆红素 E胆红素结合珠蛋白,A乙酰辅酶 ABCO2 及 H2O C胆汁酸 D铁卟啉 E胆色素体内血红素代谢的终产物是体内胆固醇代谢的终产物是,A细胞色素 P450B铁硫蛋白 C两者都是 D两者都不是构成呼吸链的成员有参与生物转化的酶有,正常人尿中的主要色素是(A)A胆红素 B胆色素 C胆绿素D胆汁酸盐 E血红
22、素,属于次级胆汁酸的有(X)脱氧胆酸 牛磺胆酸 石胆酸 鹅脱氧胆酸,下列对直接胆红素的说法哪一项是错误的？(A)A为胆红素葡萄糖醛酸二酯 B水溶性较大 C不易透过生物膜 D不能通过肾脏随尿排出E与重氮试剂起反应的速度快，呈直接反应,肝中进行生物转化时，较常见的结合物是(X)A乙酰 CoA B葡萄糖醛酸 C谷胱甘肽D3 磷酸腺苷 5磷酸硫酸,肝功能不良时，下列哪种蛋白质的合成受影响较小?(A)A清蛋白B凝血酶原 C凝血因子、等 D免疫球蛋白 E纤维蛋白原,下列关于游离胆红素的叙述，正确的是(A)A胆红素与葡萄糖醛酸结合 B水溶性较大 C易透过生物膜 D可通过肾脏随尿排出E与重氮试剂称直接反应,A.胆红素 B.胆素原C.两者均有 D.两者均无 1.经肠道随粪便排出的是2.肝细胞性黄疸时尿中可以出现的是,
