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1、糖尿病合并心脑血管病变的血糖管理,中国糖尿病患病人数居全球第二,中国(1.4亿),印度（5000万）,美国（3000万）,WHO,2014,中国人年龄标化后的糖尿病患病率,Wenying Yang et al.N Engl J Med 2010;362:1090-101,2014年中国的糖尿病患者已达到1亿4千万人，糖耐量异常患者达到2.5亿人，均居全球第一位。,脑血管疾病是我国第二位死亡原因,2006年中国卫生事业发展情况统计公报,糖尿病视网膜病变,糖尿病肾病,脑卒中,心血管疾病,脑血管疾病和卒中发生率增高2-4倍,美国成人中每年新发24000盲人患者的首位致盲原因,每年新发终末期肾病的成人
2、患者中44%是由糖尿病引起,每年60%的新发非创伤性截肢患者的首位致残原因,每10个糖尿病患者中有8个死于心血管疾病，预期寿命减少510年,NIDDK,National Diabetes Statistics fact sheet.HHS,NIH,2006.,糖尿病周围神经病变,糖尿病：一种系统性疾病,糖尿病相关的死亡*,21%,Stratton IM et al.BMJ 2000;321:405412.,微血管并发症*,37%,12%,周围血管疾病*,43%,中风*,心肌梗塞*,14%,*p0.0001*p=0.035,1%,HbA1c,严格控制血糖减少并发症的发生,强化血糖控制达标的意义,
3、UKPDS后续研究：血糖尽早达标带来远期获益,20年干预研究：1977-1997,Rury R.Holman et al.N Engl J Med 2008;359:1577-89.,10年研究后观察：1997-2007,强化(SU/Ins)vs.常规治疗,15%,P=0.014,心梗危险(致命或非致命心肌梗死/猝死),16%,P=0.052,A1c尽早达标，10年后持续降低心梗危险,Rury R.Holman et al.N Engl J Med 2008;359:1577-89.,事件数,中国2型糖尿病综合控制目标,9,注*：毛细血管血糖,2型糖尿病的病理生理学特征,胰岛素分泌不足；胰岛素
4、抵抗；,UKPDS16.Diabetes 1995;44:1249-1258,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,诊断,病程(年),B细胞功能(%),UKPDS:细胞功能逐渐降低,12,2型糖尿病高血糖治疗路径,12,以往认为胰岛素治疗是糖尿病治疗中最后的壁垒近年来人们逐渐认识到 胰岛素治疗不是2型糖尿病最后别无选择的手段 早期胰岛素强化治疗可使部分新诊断2型糖尿病患者 细胞功能得到一定程度恢复 胰岛素治疗是2型糖尿病患者最有效的治疗方式，可以 保护肝肾功能，延缓慢性并发症的发生糖尿病治疗观念：已从单纯降糖转变到注重胰岛功能的保护、保护肝
5、肾功能，延缓慢性并发症的发生，胰岛素则扮演了极其重要的角色,胰岛素治疗观念的改变,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,胰岛素分泌速率pmol/min,生理性胰岛素分泌,基础部分,不进餐时有基础的胰岛素分泌,进餐时胰岛素快速分泌，达峰高且快,2型糖尿病人的胰岛素分泌,短效人胰岛素（生物合成人胰岛素注射液瓶装/笔芯/特充）,中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1-3小
6、时作用维持时间:8小时,低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4-12小时作用维持时间：24小时,中效人胰岛素（精蛋白生物合成人胰岛素注射液N 瓶装/笔芯/特充）,预混人胰岛素（精蛋白生物合成人胰岛素注射液预混30 瓶装/笔芯/特充）,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,30%,70%,30R,预混人胰岛素（精蛋白生物合成人胰岛素注射液预混50笔芯）,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24
7、小时,50%,50%,50R,通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类,短效诺和灵R 黄色,中效诺和灵N 绿色,预混诺和灵30R 红棕色,预混诺和灵50R 灰色,胰岛素治疗的里程碑,动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物,为什么要研发胰岛素类似物？,皮下注射人胰岛素的时间作用曲线不能匹配生理需要人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要,传统的强化胰岛素治疗采用短效人胰岛素，不能模拟生理性胰岛素早相分泌,Mudaliar SR,et al.Diabetes Care 1999;22:1501-1506,Pro,-Asp,诺和锐这是诺和锐的分子结构图,它是由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而形成的
8、生物合成的人胰岛素类似物。,诺和锐,诺和锐含有门冬胰岛素，是一速效胰岛素类似物，也是第一个在中国上市的胰岛素类似物。与可溶性人胰岛素相比，具有注射后迅速解离为单体、迅速发挥降糖作用的优点。它具有更快、更强、更方便的特点：更快：快速吸收，快速达峰，快速恢复基础状态更强：更好地控制餐后血糖，并能长期控制糖化血红蛋白水平更方便：餐时或餐后立即注射，均可良好地控制血糖诺和锐是FDA批准的第一个泵用胰岛素类似物,胰岛素作用时间,*Glucose-lowering action after sc injection.,诺和锐：更好模拟胰岛素早相分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素(m
9、U/L),正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素+NPH进餐,晚餐,NPH,早餐,午餐,时间,Polonsky,et al.J Clin Invest 1988;81(2):442-8Lindholm A,et al.Clin Pharmacokinet 2001;49(9):641-649,28,诺和灵 50R 和诺和锐 50产品说明书.Yang WY.China Medical Tribune.2012 Apr 19：C14.,人胰岛素50R,相比人胰岛素50R，诺和锐 50起效更快、峰浓度回落更迅速,LVM-2014-2,诺和平 基础胰岛素的安心之选,1.King AB.Diabetes Ob
10、es Metab.2009;11(1):69-712.Philis-Tsimikas A,et al.Clin Ther.2006;28(10):1569-813.Papa G,et al.G it diabetol metab 2011;31:192-198,4.Adapted from Rosenstock,et al.20085.Heise T,et al.Diabetes.2004;53(6):1614-16206.诺和平 说明书,诺和平 的分子结构,诺和平 去掉了B30的苏氨酸，在B29的赖氨酸上连接了十四碳的脂肪酸侧链.,des-threonine B30 myristilated
11、=detemir,Karsholm 5:1-8.,毛细血管内,皮下组织,血浆白蛋白结合,毛细血管内膜,中性澄清液PH=7.4,诺和平 在血液中,6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合,诺和平 的作用机制,诺和锐30的组成,30,%,30,%,NPH,预混人胰岛素30/70,30%,鱼精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,可溶性门冬胰岛素,预混混悬液:,30%,可溶性人胰岛素,诺和锐 30,双相胰岛素释放的概念,诺和锐30和人胰岛素30R药代动力学比较,诺和锐 30：改善早相，更好模拟生理性胰岛素分泌,全天时间(小时),血浆胰岛素(mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:
12、00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,诺和锐30,人胰岛素30R,诺和锐 30更好控制餐后血糖,Boehm BO,et al.Diabet Med.2002;19:393-9.,诺和锐30的药代学与药效学特点,吸收快-较人胰岛素30R起效快50%峰值高-较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用，利于餐后血糖的控制与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相似,Jacobsen L et al.Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al.Diabetes Care 1997;10:16121614,诺和锐 30降低
13、低血糖发生率,重度低血糖 1,夜间低血糖 2,0,2,4,6,8,10,12,第一年,第二年,至少发生一次重度低血糖患者的比例（%）,NS,p=0.04,人胰岛素30R,诺和锐 30,诺和锐 30,人胰岛素30R,p=0.002,1.5,0,1,2,3,4,5,夜间低血糖事件/患者/年*,*夜间：00:00-08:00,Boehm et al.European Journal of Internal Medicine 15(2004)496 502McNally et al,Diabetes Care 2007,30:10441048,诺和锐 30邻餐注射，灵活方便,诺和锐 30产品说明书,诺
14、和锐 30可邻餐注射，无需等待，方便患者使用，提高患者依从性和生活质量,聚焦胰岛素治疗：指南对胰岛素治疗方案的推荐,口服药治疗的患者应何时开始胰岛素治疗,起始胰岛素治疗可选择何种治疗方案,适时起始胰岛素治疗,T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍未达到控制目标，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c水平仍然大于7.0%，应考虑启动胰岛素治疗。,2007中国糖尿病防治指南：基础胰岛素是口服降糖药失效时实施口服药联合胰岛素治疗首选用药 患者血糖较高时可选用预混胰岛素起始治疗,预混胰岛素起始治疗方案被推荐,2013中国糖尿病防治指南：
15、-两种口服药联合治疗控制血糖不达标者可加用每日一次基础胰岛素 或每日1-2次预混胰岛素。-胰岛素治疗方案应该模拟生理性胰岛素分泌的模式，包括基础胰岛素 和餐时胰岛素两部分的补充。,胰岛素类似物被推荐,诺和锐 30起始治疗方案推荐,Unnikishnan AG et al.Int J Clin Pract.2009;63(11):1571-1577,简单的胰岛素转换方案,适时开始胰岛素强化治疗,中国糖尿病防治指南 在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案可采用餐时+基础胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗,Hei
16、se T et al.Diabetes Care.2009 Jun 1.Epub ahead of print,时间（h）,诺和锐 30 TID甘精胰岛素OD+谷赖胰岛素 TID,葡萄糖输注率（mg/kg/min）,诺和锐 30每日三次注射与基础-餐时方案有类似药效学作用曲线,诺和锐 30每日三次注射可使更多患者血糖达标,Yang wenying et al.Diabetes Care 2008;31:852-856,诺和锐 30每日三次注射，并不增加低血糖风险,李焱等.中华内分泌代谢杂志.2008;24:620-622,诺和锐 30从起始到强化全程兼顾,Unnikishnan AG et al.Int J Clin Pract.2009;63(11):1571-1577,如何开始诺和锐 30每日三次强化治疗：,诺和锐30 一种胰岛素、一支注射笔，起始和强化全程兼顾,52,配合诺和锐 50 使用的诺和笔 5卓越品质 经典传承,诺和笔 5 使用说明书Xiaohui Guo,et al.Expert Opin.Drug Deliv.2012;(4):355-366 Ligang Xue,et al.Expert Opin.Drug Deliv.2013;10(3):301-306,结束语,早用晚得-并发症、早得晚得，早晚要得-胰岛素、早用晚用，早晚要用,感谢您的聆听！,
